Пролиа

Prolia

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Деносумаб (Denosumabum)

Фармакологічна група

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

З тієї ж фармакологічної групи

Золендран, Зомета, Алендронат, Осталон, Остерепар, Бонвива

Рецепт

Фармакологічні властивості

Корректирующее метаболизм костной и хрящевой ткани.

Фармакодинаміка

Механизм действия.
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к RANKL (лиганд к рецептору RANK), и тем самым препятствует активации этих рецепторов RANK на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение связывания лиганда RANK с рецептором RANK ингибирует созревание, функционирование и выживаемость остеокластов, что уменьшает костную резорбцию в кортикальном и губчатом слое кости.

Фармакодинамические эффекты.
Терапия препаратом Пролиа приводила к быстрому снижению скорости ремоделирования костной ткани, достигая минимальных (снижение на 85%) показателей концентрации маркера резорбции костной ткани —  сывороточных С-телопептидов (СТХ) I типа в течение 3 дней. Снижение концентрации СТХ сохранялось в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования степень снижения концентрации СТХ частично нивелировалась приблизительно до ≥45% по сравнению с максимальным снижением концентрации СТХ ≥87% (диапазон — 45–80%), что отражает обратимость эффектов препарата Пролиа в отношении костного метаболизма при снижении концентрации препарата в сыворотке. Эти эффекты сохранялись на протяжении всего периода терапии. Концентрации маркеров костной резорбции обычно достигали исходных значений, наблюдавшихся до начала терапии, в течение 9 мес после введения последней дозы препарата. После возобновления терапии препаратом степень снижения концентрации СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Иммуногенность.
В клинических исследованиях не наблюдалось продукции нейтрализующих антител к деносумабу. Используя метод чувствительного иммунологического анализа, было показано, что у <1% пациентов, получавших деносумаб на протяжении до 5 лет, регистрировались ненейтрализующие связывающие антитела при отсутствии признаков изменения параметров фармакокинетики, токсичности или клинического ответа.

Дети.
Европейское агентство по оценке ЛС отказалось от требования предоставить результаты исследований препарата Пролиа во всех субпопуляциях пациентов детского возраста для лечения потери костной массы, на фоне аблативной терапии половыми гормонами, а также в субпопуляции детей в возрасте младше 2 лет для лечения остеопороза.

Фармакокінетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

Всасывание

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и Cmax деносумаба - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Метаболизм

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Спосіб застосування

Показання

- лечение постменопаузного остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе Пролиа значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра;

- лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, Пролиа значительно снижает риск вертебральных переломов;

- лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

Протипоказання

- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
- гипокальциемия;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.

Особливі вказівки

Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа.

Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется контроль концентрации кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

У пациентов, получающих препарат Пролиа, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0.4%) чем группы плацебо (0.1%). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.

У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев.

Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

Побічні ефекти

К наиболее распространенным побочным реакциям, наблюдаемым у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, относятся боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, гиперхолестеринемия и цистит.

К наиболее распространенным побочным реакциям, наблюдаемым у мужчин с остеопорозом, относятся боль в спине, артралгия и назофарингит.

Самыми распространенными (≥ 10 % пациентов) побочными реакциями на препарат Пролиа® у пациентов с потерей костной массы в результате гормонодепривационной терапии при неметастатическом раке предстательной железы или адъювантной терапии ингибиторами ароматазы при раке молочной железы, являются артралгия и боль в спине. В клинических исследованиях также сообщалось о болях в конечностях и костно-мышечной боли.

К наиболее распространенным нежелательным реакциям, приводящим к прекращению приема Пролиа у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, относятся боль в спине и запор.

По данным клинических исследований

В связи с тем, что клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту побочных реакций на препарат во время клинических исследований нельзя напрямую сравнивать с частотой реакций в исследованиях другого препарата, и она может не совпадать с частотой, наблюдаемой в клинической практике.

Постменопаузальный остеопороз

Безопасность применения препарата Пролиа для лечения постменопаузального остеопороза оценивалась в ходе 3-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, международного исследования с участием 7808 женщин в возрасте от 60 до 91 года. 3876 женщин получали плацебо, и 3886 пациенток использовали препарат Пролиа (подкожные инъекции 60 мг каждые 6 месяцев). Всем пациенткам назначались препараты кальция (минимум 1000 мг в сутки) и витамин D (минимум 400 МЕ в сутки).

Показатель общей смертности составил 2,3 % (n = 90) в группе плацебо и 1,8 % (n = 70) в группе Пролиа. Показатель несмертельных серьезных нежелательных явлений составил 24,2 % в группе плацебо и 25,0 % в группе Пролиа. Число пациентов, выбывших из исследования по причине нежелательных явлений, было равно 2,1 % и 2,4 % в группах плацебо и Пролиа, соответственно. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 2 % пациенток с постменопаузальным остеопорозом более часто в группе Пролиа по сравнению с группой плацебо.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

- анемия: 3,3 % в группе Пролиа, 2,8 % в группе плацебо

Нарушения со стороны сердца

- стенокардия: 2,6 % в группе Пролиа, 2,2 % в группе плацебо

- фибрилляция предсердий: 2,0 % в группе Пролиа, 2,0 % в группе плацебо

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

- вертиго: 5,0 % в группе Пролиа, 4,8 % в группе плацебо

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

- боль в верхней части живота: 3,3 % в группе Пролиа, 2,9 % в группе плацебо

- метеоризм: 2,2 % в группе Пролиа, 1,4 % в группе плацебо

- гастроэзофагеальный рефлюкс: 2,1 % в группе Пролиа, 1,7 % в группе плацебо

Общие расстройства и реакции в месте введения

- периферический отек: 4,9 % в группе Пролиа, 4,0 % в группе плацебо

- астения: 2,3 % в группе Пролиа, 1,9 % в группе плацебо

Инфекционные и паразитарные заболевания

- цистит: 5,9 % в группе Пролиа, 5,8 % в группе плацебо

- инфекции верхних дыхательных путей: 4,9 % в группе Пролиа, 4,3 % в группе плацебо

- пневмония: 3,9 % в группе Пролиа, 3,9 % в группе плацебо

- фарингит: 2,3 % в группе Пролиа, 2,0 % в группе плацебо

- опоясывающий герпес (опоясывающий лишай): 2,0 % в группе Пролиа, 1,9 % в группе плацебо

Нарушения со стороны обмена веществ и лабораторные изменения

- гипокальциемия: 1,7 % в группе Пролиа, 0,4 % в группе плацебо

- гиперхолестеринемия: 7,2 % в группе Пролиа, 6,1 % в группе плацебо

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

- боль в спине: 34,7 % в группе Пролиа, 34,6 % в группе плацебо

- боль в конечностях: 11,7 % в группе Пролиа, 11,1 % в группе плацебо

- костно-мышечная боль: 7,6 % в группе Пролиа, 7,5 % в группе плацебо

- костная боль: 3,7 % в группе Пролиа, 3,0 % в группе плацебо

- миалгия: 2,9 % в группе Пролиа, 2,4 % в группе плацебо

- остеоартрит позвоночника: 2,1 % в группе Пролиа, 1,7 % в группе плацебо

Нарушения со стороны нервной системы

- ишиалгия: 4,6 % в группе Пролиа, 3,8 % в группе плацебо

Нарушения психики

- бессонница: 3,2 % в группе Пролиа, 3,1 % в группе плацебо

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

- сыпь: 2,5 % в группе Пролиа, 2,0 % в группе плацебо

- зуд: 2,2 % в группе Пролиа, 2,1 % в группе плацебо

- реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции

Серьезные инфекции

Экспрессия лиганда рецептора-активатора ядерного фактора κ-В (RANKL) происходит в активированных лимфоцитах Т и В, а также в лимфатических узлах. Поэтому ингибиторы RANKL, включая препарат Пролиа®, могут повышать риск инфекций. В клиническом исследовании с участием 7808 женщин с постменопаузальным остеопорозом, число случаев инфекций составило:

- серьезные инфекции, которые могут привести к смерти: 0,2 % в группе Пролиа, 0,2 % в группе плацебо

- несмертельные серьезные инфекции: 4,0 % в группе Пролиа, 3,3 % в группе плацебо

- случаи госпитализации по причине серьезных инфекций желудка: 0,9 % в группе Пролиа, 0,7 % в группе плацебо; мочевыводящих путей: 0,7 % в группе Пролиа, 0,5 % в группе плацебо; и уха: 0,1 % в группе Пролиа, 0,0 % в группе плацебо

- эндокардит: у 3 пациенток в группе Пролиа, 0 пациентов в группе плацебо

- кожные инфекции, включая рожу и целлюлит, требующие госпитализации: 0,4 % в группе Пролиа, < 0,1 % в группе плацебо

- оппортунистические инфекции: одинакова в обеих группах

Дерматологические реакции

- дерматит, экзема, сыпь: 10,8 % в группе Пролиа, 8,2 % в группе плацебо (p<0,0001)

Большинство нежелательных реакций не было связано с местом инъекции.

Остеонекроз челюсти

- были зафиксированы случаи остеонекроза челюсти

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы

- отмечались случаи атипичных переломов

Панкреатит

- панкреатит: 0,2 % в группе Пролиа, 0,1 % в группе плацебо. Период времени от приема препарата до возникновения был различным.

Вновь выявленные злокачественные новообразования

Общее число случаев появления новых злокачественных образований составило 4,3 % в группе плацебо и 4,8 % в группе Пролиа. Сообщалось о злокачественных новообразованиях в молочной железе: 0,9 % в группе Пролиа, 0,7 % в группе плацебо; репродуктивной системе: 0,5 % в группе Пролиа, 0,2 % в группе плацебо; и желудочно-кишечном тракте: 0,9 % в группе Пролиа, 0,6 % в группе плацебо. Причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена.

Остеопороз у мужчин

Безопасность применения препарата Пролиа для лечения мужчин с остеопорозом оценивалась в ходе 1-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования. В общей сложности 120 пациентов получали плацебо, и 120 пациентов получали Пролиа (подкожные инъекции 60 мг каждые шесть месяцев). Всем пациентам назначались препараты кальция (минимум 1000 мг в сутки) и витамин D (минимум 800 МЕ в сутки).

Общая смертность составила 0,8 % (n = 1) в группе плацебо и 0,8 % (n = 1) в группе Пролиа. Несмертельные серьезные нежелательные явления наблюдались у 7,5 % пациентов из группы плацебо и у 8,3 % пациентов из группы Пролиа. Число пациентов, выбывших из исследования по причине нежелательных явлений, составило 0 % и 2,5 % в группах плацебо и Пролиа, соответственно.

К нежелательным реакциям, наблюдавшимся у мужчин с остеопорозом, относились:

- боль в спине: 6,7 % в группе плацебо, 8,3 % в группе Пролиа

- артралгия: 5,8 % в группе плацебо, 6,7 % в группе Пролиа

- назофарингит: 5,8 % в группе плацебо, 6,7 % в группе Пролиа

- эпидермальные и кожные нежелательные явления (дерматит, экзема, сыпь): 3,3 % в группе плацебо, 4,2 % в группе Пролиа

- панкреатит: 0,8 % в группе плацебо, 0,8 % в группе Пролиа

- злокачественные новообразования (рак предстательной железы, базально-клеточная карцинома): 0 % в группе плацебо, 3,3 % в группе Пролиа.

Лечение потери костной массы, у мужчин, получающих гормонодепривационную терапию при неметастатическом раке предстательной железы

Безопасность применения препарата Пролиа для лечения потери костной массы у мужчин с неметастатическим раком предстательной железы, получающих гормонодепривационную терапию, оценивалась в ходе 3-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, международного исследования с участием 1468 пациентов в возрасте от 48 до 97 лет. 725 пациентов получали плацебо, и 731 пациент использовал препарат Пролиа® (подкожные инъекции 60 мг каждые шесть месяцев). Всем пациентам назначались препараты кальция (минимум 1000 мг в сутки) и витамин D (минимум 400 МЕ в сутки).

Число серьезных нежелательных явлений составило 30,6 % в группе плацебо и 34,6 % в группе Пролиа®. Количество пациентов, выбывших из исследования по причине нежелательных явлений, составило 6,1 % и 7,0 % в группах плацебо и Пролиа®, соответственно.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы при раке молочной железы.

Безопасность применения препарата Пролиа для лечения потери костной массы у женщин с неметастатическим раком молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы, оценивалось в ходе 2-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, международного исследования с участием 252 женщин в возрасте от 35 до 84 лет. 120 женщин получали плацебо, и 129 пациенток получали Пролиа (подкожные инъекции 60 мг каждые шесть месяцев). Всем пациенткам назначались препараты кальция (минимум 1000 мг в сутки) и витамин D (минимум 400 МЕ в сутки).

Число серьезных нежелательных явлений составило 9,2 % в группе плацебо и 14,7 % в группе Пролиа. Количество пациентов, выбывших из исследования по причине нежелательных явлений, составило 4,2 % и 0,8 % в группах плацебо и Пролиа, соответственно.

К побочным реакциям, наблюдавшимся у ≥ 10 % пациентов, получавших гормонодепривационную терапию по поводу рака предстательной железы, и пациенток, получавших терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, которые встречались более часто в группе Пролиа по сравнению с группой плацебо, относились:

- артралгия: 13,0 % в группе плацебо и 14,3 % в группе Пролиа

- боль в спине: 10,5 % в группе плацебо и 11,5 % в группе Пролиа

- боли в конечностях: 7,7 % в группе плацебо и 9,9 % в группе Пролиа

- костно-мышечные боли: 3,8 % в группе плацебо и 6,0 % в группе Пролиа

- катаракта: 1,2 % в группе плацебо и 4,7 % в группе Пролиа

- гипокальциемия: 0 % в группе плацебо и 2,4 % в группе Пролиа

Опыт пострегистрационного применения

Так как пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают от населения в добровольном порядке, не всегда представляется возможным достоверно оценить частоту этих реакций и установить причинно-следственную связь с приемом препарата.

За время пострегистрационного применения препарата Пролиа сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

- Реакции повышенной чувствительности, связанные с использованием препарата: анафилаксия, сыпь, крапивница, отек лица, эритема.

- гипокальциемия (тяжелая симптоматическая гипокальциемия).

Передозування

Не регистрировалось случаев передозировки в клинических исследованиях.

В клинических исследованиях деносумаб вводился в дозах до 180 мг, каждые 4 нед (суммарная доза в течение 6 мес  — до 1080 мг), при этом дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось.

Лікарняна взаємодія

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Лікарська форма

1 шприц (1 мл) включает 60 мг деносумаба.

Дополнительно: 47 мг сорбитола, 0.1 мг полисорбата 20, 1 мг ледяной уксусной кислоты, до 1 мл воды д/ин, до рН 5.0-5.5 гидроксида натрия.

Пролиа выпускается в форме инъекционного раствора для п/к (подкожного) введения, в шприцах по 1мл №1 во вторичной упаковке.