Диметилфумарат

Dimethylii fumaras

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Нейропротективное.

Фармакодинамика

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например NQO1 (NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1).

Влияние на иммунную систему
Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТH1, TH17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТH2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови в среднем на 30% от исходного значения с последующей его стабилизацией.

Влияние на ССС
Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.

Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).
Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.
Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст — 39 лет; продолжительность заболевания — 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизацни (РШОИ) — 2. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов МРТ отмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем количество Gd+-очагов составляло 1,4.

В качестве первичной конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. Вторичные конечные точки включали количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 — в группе плацебо (снижение риска на 85%, р<0,0001), а количество Gd+-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, р<0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения диметилфумарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших ЛС сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст — 37 лет; длительность заболевания — 6 лет; сумма баллов по РШОИ — 2,5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации.

Применение диметилфумарата продемонстрировало клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 — в группе плацебо (снижение риска на 44%, р<0,0001) и 0,286 — в группе пациентов, получавших ГА. Доля пациентов с рецидивами заболевания составила 0,291 в группе диметилфумарата, 0,41 — в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р<0,0001) и 0,321 — в группе ГА. Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов соответственно 0,5; 2 (относительное снижение рисков 74%, р<0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания
В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит — монометилфумарат — который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита — монометилфумарата.

Всасывание
Тmax монометилфумарата составляет 2–2,5 ч. Так как диметилфумарат в исследованиях применяется в виде кишечнорастворимых капсул, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана Сmax составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) — 8,02 мг·ч/л. В целом, Сmax и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз диметилфумарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках трехразового приема в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности (увеличение медианы Сmax составляет 12% по сравнению с этим показателем при приеме диметилфумарата 2 раза в сутки — 1,72 и 1,93 мг/л соответственно при двуx- и трехкратном приеме).
Применение диметилфумарата во время приема пищи не влияет на концентрацию монометилфумарата в крови. Тем не менее прием во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как приливы крови или нарушения со стороны ЖКТ (см. «Побочные действия»).

Распределение
Кажущийся Vd монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27–40%.

Метаболизм
У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметелфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.

Выведение
Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение почками и кишечником является вторичным путем элиминации и составляет 15,5 и 0,9% введенной дозы соответственно.
Т1/2 монометилфумарата — короткий (»1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметелфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции ди- или монометилфумарата.

Линейность
Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и многократном приеме.

Особые группы пациентов
Масса тела. Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст. Не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики.

Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики.

Дети. Не проводилось исследований фармакокинетики у пациентов до 18 лет.

Почечная недостаточность. В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

Печеночная недостаточность. В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.

Результаты доклинической оценки безопасности
Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.

Мутагенность
Результаты стандартной серии тестов in vitro и in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.

Канцерогенность
Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы — до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.
Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).

Токсикология
Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.
После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении диметилфумарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия; точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 мес, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.

У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) — у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.
В переднем отделе желудка мышей и крыс была выявлена гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 мес — плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.

Репродуктивная токсичность
Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияние на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.

Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48–0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребления корма).

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияние на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении дозы в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении дозы в 16 раз выше терапевтической.

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении дозы в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию диметилфумарата на организм самки.

Способ применения

Показания

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

• У пациентов с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (

  Особые указания

  С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×109/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м2), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.
  
  До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.
  
  Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.
  В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

  Побочные действия

  • Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
  • Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.
  • Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.
  • Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.
  
  Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

  Передозировка

  Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных явлений диметилфумарата. В настоящее время неизвестно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного соединения неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

  Лекарственное взаимодействие

  Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.
  
  ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.
  
  Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.
  
  Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.
  
  В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.
  
  Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.
  
  Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.
  
  Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).
  
  Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
  
  Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.

  Форма выпуска

  Капсулы кишечнорастворимые 120 мг и 240 мг.
  По 7, 10 или 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной, либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
  1, 2, 3, 4, 5, 8 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).