Ксофлюза

Xofluza

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Противовирусное

Фармакодинаміка

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) - специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.
Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа В; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.
Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Ксофлюза не вызывает увеличения интервала QTc.
Доклинические данные по безопасности
В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.
Канцерогенность
Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность
Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38T/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неизвестно.
В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией PA/I38T/M был обнаружен у 9,7% пациентов без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией PA/I38T/M/N был обнаружен у 5,2% пациентов с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза.

Перекрестная резистентность
Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в РА белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммуногенность
Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

Фармакокінетика

Абсорбция. После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг Tmax балоксавира в состоянии натощак достигалось приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира после приема внутрь балоксавира марбоксила не установлена.

Влияние приема пищи. Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели Cmax и AUC балоксавира снижались на 48 и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель Tmax не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение. В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9%. Кажущийся объем распределения балоксавира в терминальной фазе выведения (Vz/F) после приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила составлял примерно 1180 л у европейских пациентов и 647 литров у пациентов японского происхождения.

Биотрансформация. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1–3) с образованием глюкуронида. Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4 с образованием сульфоксида.

Исследования лекарственного взаимодействия (ЛВ). На основании исследований ЛВ in vitro и in vivo не ожидается, что балоксавир марбоксил и балоксавир будут ингибировать изоферменты семейств CYP или UGT или вызывать значимую индукцию ферментов CYP. На основании исследований переносчиков в условиях in vitro и исследований ЛВ in vivo не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или балоксавиром и лекарственными препаратами, являющимися субстратами следующих переносчиков: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Экскреция. После однократного перорального применения меченного изотопом (14C) балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7% (3,3 и 48,7% от введенной дозы было выделено в виде балоксавира почками и через кишечник соответственно).

Элиминация. После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T1/2,z) балоксавира у европейских взрослых, подростков и детей составил 79,1; 50,3 и 29,4 ч соответственно.

Линейность (нелинейность). После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Печеночная недостаточность. Клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и класс B по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев из контрольной группы с нормальной функцией печени не выявлено. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не оценивалась

Почечная недостаточность. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не оценивалось. Не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение балоксавира марбоксила или балоксавира.

Лица пожилого возраста. Данные по фармакокинетике, полученные у 181 пациента ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте ≥12 лет до 64 лет.

Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Рекомендации по дозированию балоксавира марбоксила у взрослых и детей основаны на массе тела

Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 1 года до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.

Дети. Данные по фармакокинетике балоксавира марбоксила, собранные у пациентов в возрасте от 1 года до <12 лет, показали, что скорректированный по массе тела режим дозирования (2 мг/кг при массе тела до 20 кг и 40 мг при массе тела ≥20 кг) обеспечивает сходные экспозиции балоксавира марбоксила при различных категориях массы тела у детей наряду со сходными экспозициями у взрослых и подростков, которые получали дозу 40 мг балоксавира марбоксила. Фармакокинетика балоксавира у детей младше 1 года не установлена.

Данные доклинической безопасности
В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.
Удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени наблюдалось у крыс при экспозиции, по меньшей мере равной экспозиции у человека на основании AUC0–24, при определенных условиях эксперимента, т.е. натощак и когда еда была автоклавирована или подверглась радиоактивной обработке, что позволяло воспроизвести условия ограничения/дефицита витамина K. Данные эффекты не наблюдались в исследованиях на обезьянах длительностью до 4 нед с максимальной исследованной дозой, эквивалентной 8-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24. Считается, что они имеют ограниченную клиническую значимость. Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.
Пролекарство балоксавир марбоксил, а также его активная форма — балоксавир — не считаются генотоксичными, поскольку они показали отрицательный результат в тестах индукции обратных мутаций у бактерий и в микроядерных тестах с культурой клеток млекопитающих. Кроме того, балоксавир марбоксил также показал отрицательный результат в микроядерном тесте у грызунов in vivo.

Балоксавир марбоксил не влиял на фертильность после перорального введения у самцов и самок крыс в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании АUC0–24.
Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов.

В исследовании развития эмбриона и плода с ежедневным пероральным введением балоксавира марбоксила крысам с 6-го по 17-й дни гестации в дозах вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24, отсутствовали признаки токсичности в отношении организма матери или плода.

У кроликов доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 14-кратной экспозиции у человека на основании показателя AUC0–24 после приема максимальной рекомендованной дозы, вызывала токсичность для материнского организма, приводящую к невынашиванию и значимому увеличению частоты малых нарушений со стороны скелета у плода (шейные ребра). Данные нарушения со стороны скелета резорбировались в процессе роста соседних шейных позвонков. Доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 6-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24, не вызывала нежелательных эффектов у кроликов.
Исследование пре- и постнатального развития у крыс не показало связанных с препаратом нежелательных явлений у самок и детенышей при применении вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0–24.

Спосіб застосування

Показання

Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч и у которых нет сопутствующих заболеваний.

Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата, содержащего балоксавир маброксил, необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Протипоказання

• Повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе 
• Одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови).
• Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозно-галактозная мальабсорбция.
• Детский возраст до 12 лет.

• Нарушение функции почек.
• Тяжелое нарушение функции печени.

Особливі вказівки

Ограничение применения
Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Вспомогательные вещества
Лактоза. Препарат Ксофлюза содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Ксофлюза не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Побічні ефекти

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Во время лечения препаратом Ксофлюза могут возникнуть следующие нежелательные реакции.

Серьезные нежелательные реакции:
При возникновении указанных реакций следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Неизвестно – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:
• Тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия) с такими признаками, как припухлость лица или кожи, зудящая сыпь, низкое артериальное давление и затруднение дыхания.

Прочие нежелательные реакции:

Часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10:
• Понос (диарея);
• Воспалительное заболевание органов дыхания, которое поражает бронхи (бронхит);
• Тошнота;
• Воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух (синусит);
• Головная боль.

Нечасто – могут возникать не более чем у 1 человека из 100:
• Зудящая сыпь (крапивница).

Неизвестно – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:
• Воспаление слизистых оболочек носовой полости и глотки (назофарингит);
• Ангионевротический отек.

Передозування

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных реакций не наблюдалось. Данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно.

Лечение: для препарата Ксофлюза не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

Лікарняна взаємодія

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир
Препарат Ксофлюза не следует одновременно принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с биологически активными добавками к пище, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами против гриппа
Исследования взаимодействия балоксавира марбоксила и вакцин против гриппа не проводились. В исследованиях гриппа, полученного естественным или экспериментальным путем, лечение препаратом Ксофлюза не оказывало влияния на гуморальный антительный ответ на инфекцию гриппа.

Дети
Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Лікарська форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 и 80 мг. 
По 1 табл. (дозировка 80 мг) или по 1 или 2 табл. (дозировка 40 мг) в контурной ячейковой упаковке (блистер) из ламината холодного формования, состоящего из ориентированного полиамида (ОПА)/алюминиевой фольги (AL)/ПВХ с защитной фольгой с термосвариваемым слоем на основе ПВХ. По 1 бл. вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.