Паліперидон

Антипсихотичний.

Антипсихотичний засіб (нейролептик) центральної дії. Активний антагоніст переважно серотонінових 5-НТ2A-рецепторів, а також дофамінових D2-рецепторів, α1- і α2- адренорецепторів і гістамінових Н1-рецепторів. Паліперидон не зв'язується з м-холінорецепторами і з β1- і β2- адренорецепторами.

Фармакологічна активність (+)- і (-)-енантіомерів паліперидону кількісно і якісно однакова.

Передбачається, що терапевтична ефективність при шизофренії обумовлена комбінованою блокадою дофамінових D2- і серотонінових 5-НТ2A-рецепторів.

Через виключно низьку розчинність у воді паліперидону пальмітат після в/м введення повільно розчиняється і всмоктується в системний кровотік. Після одноразового в/м введення концентрація паліперидону в плазмі крові повільно збільшується, досягаючи Cmax через 13-14 діб (медіана) після введення в дельтоподібний м'яз і 13-17 діб після введення в сідничний м'яз. Вивільнення речовини виявляється вже в 1-й день і зберігається, принаймні, 126 днів. Характеристики вивільнення активної речовини і схема дозування препарату Ксепліон забезпечують тривале підтримання терапевтичної концентрації. Після одноразового введення в дозі 25-150 мг в дельтоподібний м'яз Cmax в середньому на 28% більше, ніж після введення в сідничний м'яз. На початку терапії введення препарату в дельтоподібний м'яз допомагає швидше досягти терапевтичної концентрації паліперидону (150 мг в 1-й день і 100 мг на 8-й день), ніж введення в сідничний м'яз. Після багаторазових ін'єкцій різниця у впливі менш очевидна. Середнє відношення Cmax і Css паліперидону після введення 4 ін'єкцій препарату Ксепліон в дозі 100 мг в сідничний м'яз становило 1.8, а після введення в дельтоподібний м'яз - 2.2. При дозах паліперидону 25-150 мг AUC паліперидону змінювалася пропорційно дозі, а Cmax при дозах більше 50 мг збільшувалася в меншій мірі, ніж пропорційно дозі.

Після введення препарату (-)-енантіомер паліперидону частково перетворюється в (+)-енантіомер, відношення AUC (+)- і (-)-енантіомерів становить приблизно 1.6-1.8.

Загалом, концентрація паліперидону в плазмі крові в період навантаження після в/м введення препарату Ксепліон лежала в тому ж діапазоні, що і після прийому паліперидону пролонгованої дії перорально з вивільненням активного компонента в дозах між 6 і 12 мг. Використана схема навантаження паліперидону забезпечує підтримання концентрації в цьому діапазоні навіть в кінці інтервалу між застосуванням (8-й і 36-й дні).

Розподіл

В популяційному аналізі уявний Vd паліперидону становив 391 л.

Зв'язування паліперидону з білками плазми становить 74%.

Метаболізм і виведення

Медіана T1/2 паліперидону після введення препарату Ксепліон в дозах 25-150 мг коливалася в межах 25-49 днів.

Після одноразового перорального прийому 1 мг препарату 14C-паліперидону з негайним вивільненням активної речовини за тиждень з сечею в незміненому вигляді виводиться 59% введеної дози; це вказує на відсутність суттєвого метаболізму препарату в печінці. Приблизно 80% введеної радіоактивності виявлялося в сечі і 11% - в калі. Відомі 4 шляхи метаболізму препарату in vivo, але жоден з них не обумовлює метаболізм більше, ніж на 6.5% введеної дози: дезалкілювання, гідроксилювання, дегідрогенізація, відщеплення бензізоксазольної групи. Хоча дослідження in vitro дозволяють припустити певну роль ізоферментів CYP2D6 і CYP3A4 в метаболізмі паліперидону, даних про суттєву роль цих ізоферментів в метаболізмі паліперидону in vivo немає. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив помітної різниці кліренсу паліперидону після перорального прийому препарату людьми з активним і слабким метаболізмом CYP2D6. Дослідження з використанням мікросом печінки людини in vitro показали, що паліперидон суттєво не інгібує метаболізм лікарських засобів ізоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP3A5.

В дослідженнях in vitro паліперидон проявляв властивості субстрату Р-глікопротеїну, а в високих концентраціях - властивості слабкого інгібітора Р-глікопротеїну. Відповідних даних in vivo немає, і клінічна значимість цих відомостей неясна.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Паліперидон не піддається суттєвому метаболізму в печінці. Хоча застосування препарату Ксепліон у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості не вивчалося, при таких порушеннях функції печінки корекція дози не потрібна. В дослідженні застосування паліперидону перорально у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) концентрація вільного паліперидону в плазмі крові була такою ж, як у здорових добровольців. У хворих з порушенням функції печінки важкого ступеня застосування паліперидону не вивчалося.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості дозу паліперидону слід зменшити; Ксепліон не рекомендується застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості і важкого ступеня. Було вивчено розподіл паліперидону після одноразового прийому всередину таблетки паліперидону пролонгованої дії 3 мг хворими з різним ступенем порушення функцій нирок. З зменшенням КК виведення паліперидону ослаблялося: при порушенні функцій нирок легкого ступеня тяжкості (КК 50-80 мл/хв) - на 32%, при середньому ступені тяжкості (КК 30-50 мл/хв) - на 64%, при важкому ступені (КК 10-30 мл/хв) - на 71%, в результаті цього AUC0-∞ збільшилася порівняно зі здоровими добровольцями відповідно в 1.5, 2.6 і 4.8 рази. Виходячи з невеликої кількості даних про застосування препарату Ксепліон у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості і з результатів моделювання фармакокінетики, рекомендована навантажувальна доза паліперидону для таких пацієнтів становить 75 мг в 1-й і 8-й дні; після цього щомісяця (кожні 4 тижні) вводять по 50 мг.

Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна. Однак така корекція може бути необхідною через вікове зменшення КК.

Популяційний фармакокінетичний аналіз результатів дослідження паліперидону для прийому всередину не виявив різниці фармакокінетики паліперидону після прийому препарату людьми різних рас.

Клінічно значущих різниць фармакокінетики паліперидону у чоловіків і жінок не виявлено.

Згідно з дослідженнями з використанням мікросом печінки людини in vitro, паліперидон не є субстратом CYP1A2, тому куріння не повинно впливати на фармакокінетику паліперидону. Відповідно до цих даних, популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив різниці фармакокінетики паліперидону у курців і некурців.

Для дорослих:

Шизофренія (в т.ч. в фазі загострення). Шизофренія (в т.ч. в фазі загострення). Профілактика загострень шизофренії. Профілактика загострень шизофренії.

- індивідуальна непереносимість.

З обережністю:
Застосовувати з обережністю при наступних захворюваннях: ІХС, постінфарктних станах, порушеннях провідності міокарда, артеріальній гіпотензії, епілепсії, цукровому діабеті, ожирінні. Потрібна корекція дози при фізичних навантаженнях, пов'язаних з підвищеним потовиділенням (дегідратація).

Паліперидон має альфа-адреноблокуючу активність і у деяких пацієнтів може викликати ортостатичну гіпотензію, тому необхідна обережність при застосуванні у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (наприклад, з серцевою недостатністю, інфарктом або ішемією міокарда, порушенням серцевої провідності), порушеннями мозкового кровообігу або станами, що передбачають зниження АТ (наприклад, зневоднення, зменшення ОЦК, застосування гіпотензивних препаратів).

Як і інші нейролептики, паліперидон слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які мають в анамнезі судоми або інші стани, при яких можливо зниження судомного порога.

З застосуванням нейролептиків пов'язують погіршення здатності організму знижувати температуру тіла, тому необхідна обережність при застосуванні препарату у пацієнтів, які можуть піддаватися впливам, що підвищують температуру тіла, наприклад, сильній фізичній навантаженості, високій температурі навколишнього середовища, впливу препаратів з м-холінолітичною активністю, а також зневодненню.

Як і при застосуванні інших нейролептиків, необхідна обережність при застосуванні паліперидону у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на аритмію або вроджене подовження інтервалу QT, або приймають препарати, що подовжують інтервал QT.

З огляду на дію паліперидону на ЦНС, слід з обережністю застосовувати паліперидон в комбінації з іншими лікарськими засобами, що діють на ЦНС, і алкоголем.

Паліперидон може послаблювати ефект леводопи і агоністів дофаміну.

З обережністю застосовувати у пацієнтів похилого віку з деменцією, пацієнтів з хворобою Паркінсона або деменцією з тільцями Леві.

При застосуванні нейролептиків, в т.ч. паліперидону, зареєстровано розвиток ЗНС, який характеризується гіпертермією, м'язовою ригідністю, нестабільністю вегетативної нервової системи, порушенням свідомості і підвищенням концентрації КФК в сироватці. Крім того, можуть спостерігатися міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. При появі симптомів, що дозволяють припустити ЗНС, всі нейролептики, включаючи паліперидон, слід відмінити.

Застосування препаратів, що мають властивості антагоністів дофамінових рецепторів, супроводжується розвитком пізньої дискінезії, що характеризується ритмічними, мимовільними рухами, головним чином язика і/або лицьових м'язів. При появі симптомів пізньої дискінезії слід розглянути можливість відміни всіх нейролептиків, включаючи паліперидон.

В період лікування рекомендується контролювати стан хворих на цукровий діабет і хворих, які мають фактори ризику розвитку цукрового діабету.

Є дані про здатність препаратів, що мають властивості альфа-адреноблокаторів, викликати пріапізм. Таке явище зареєстровано в рамках постмаркетингового контролю застосування паліперидону для прийому всередину.

В доклінічних дослідженнях паліперидону виявлено протиблювотну дію. Поява цього ефекту у пацієнта може маскувати ознаки і симптоми передозування деяких ліків або, наприклад, такі стани, як непрохідність кишечника, синдром Рея або пухлина мозку.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Паліперидон може порушувати виконання дій, що вимагають концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, і може впливати на зір. Тому пацієнтам слід рекомендувати не керувати транспортними засобами і рухомими механізмами, поки не буде встановлена їх індивідуальна чутливість.

Інфекції: часто - інфекції верхніх дихальних шляхів.

З боку обміну речовин: нечасто - зниження апетиту, підвищення апетиту.

З боку психіки: дуже часто - безсоння; часто - збудження, кошмарні сновидіння; нечасто - занепокоєння.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто - акатизія, запаморочення, екстрапірамідні симптоми, сонливість; нечасто - судоми, постуральне запаморочення, слинотеча, дизартрія, дискінезія, дистонія, ЗНС, летаргія, оромандибулярна дистонія, паркінсонізм, психомоторна гіперреактивність, непритомність; при прийомі всередину - великі і малі судомні напади, тремор.

З боку органів чуття: нечасто - окулогірний криз, мимовільний рух очного яблука, нечіткість зорового сприйняття, вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто - підвищення АТ; нечасто - брадикардія, блокада ніжок пучка Гіса, синдром постуральної ортостатичної тахікардії, тахікардія, ортостатична гіпотензія; при прийомі всередину - AV-блокада I ступеня, відчуття серцебиття, синусова аритмія, синусова тахікардія, зниження АТ, ішемія міокарда, зміни на ЕКГ.

З боку травної системи: часто - біль у верхній частині живота, запор, діарея, сухість слизової оболонки ротової порожнини, нудота, зубний біль, блювання; нечасто - дискомфорт у животі, гіперсекреція слини, дискомфорт у шлунку.

З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у кінцівках; при прийомі всередину - м'язова ригідність.

Дерматологічні реакції: нечасто - генералізований свербіж, висип.

З боку репродуктивної системи: нечасто - аменорея, порушення ерекції, галакторея, гінекомастія, нерегулярні менструації, сексуальна дисфункція.

Алергічні реакції: анафілактична реакція.

З боку лабораторних показників: нечасто - підвищення концентрації сироваткового пролактину, холестерину і глюкози в крові.

Інші: часто - астенічні розлади, слабкість, місцеві реакції (біль, свербіж, ущільнення в місці ін'єкції), збільшення маси тіла; при прийомі всередину - периферичні набряки.

Симптоми: ортостатичний колапс, астенія, тахікардія, екстрапірамідні розлади.

Лікування: симптоматичне.

Паліперидон здатний збільшувати інтервал QT, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що збільшують інтервал QT: антиаритміки (в т.ч. хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол); антипсихотичні лікарські засоби (хлорпромазин, тіоридазин); антибіотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин).

З огляду на дію паліперидону на ЦНС, необхідна обережність при комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії і алкоголем.

Паліперидон може послаблювати ефект леводопи і агоністів дофамінових рецепторів.

Через здатність паліперидону викликати ортостатичну гіпотензію може спостерігатися адитивне посилення цього ефекту при одночасному застосуванні з іншими препаратами, що мають таку здатність.

Паліперидон не є субстратом ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A5. Це дозволяє припустити слабку ймовірність взаємодії з інгібіторами і індукторами цих ізоферментів. Хоча дослідження in vitro показують можливість мінімальної участі CYP2D6 і CYP3A4 в метаболізмі паліперидону, наразі немає даних про те, що ці ферменти можуть грати суттєву роль в метаболізмі паліперидону in vitro або in vivo. Дослідження in vitro свідчать про те, що паліперидон є субстратом Р-глікопротеїну.

Прийом паліперидону з тривалим вивільненням активного компонента (1 раз/добу) перорально одночасно з карбамазепіном (200 мг 2 рази/добу) призводив до зниження середньої Сmax і AUC паліперидону приблизно на 37%. Це зниження значною мірою обумовлено збільшенням ниркового кліренсу паліперидону на 35%, ймовірно, за рахунок активації ниркового Р-глікопротеїну карбамазепіном. Дуже незначне зменшення кількості паліперидону, яке виводиться нирками в незміненому вигляді, дозволяє припустити, що карбамазепін лише слабо впливає на шлях виведення, опосередкований через метаболізм в печінці, або біодоступність паліперидону. При початку застосування карбамазепіну дозу паліперидону слід переглянути і, при необхідності, збільшити. Навпаки, при відміні карбамазепіну дозу паліперидону слід переглянути і, при необхідності, зменшити.

Паліперидон при фізіологічній рН є катіоном і в основному виводиться в незміненому вигляді нирками - половина шляхом фільтрації, а половина - шляхом активної секреції. Одночасне застосування триметоприму, який інгібує систему активного транспорту катіонів в нирках, не впливало на фармакокінетику паліперидону.

Суспензія для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії,
175 мг 0,875 мл; 263 мг / 1,315 мл; 350 мг / 1,75 мл; 525 мг / 2,625 мл.

Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою, 3 мг, 6 мг, 9 мг і 12 мг.
По 7 табл. в блістері з алюмінію і ПВХ, ламінованого поліхлоротрифторетиленом. По 4 або 8 блістерів в картонній пачці.