Вальпроєва кислота

Acidum valproicum

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Фармакодинаміка

Відомо, що у фармакологічних дослідженнях на тваринах вальпроат інгібував різні експериментально індуковані судоми (генералізовані і фокальні). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії. Вальпроат, найімовірніше, діє шляхом посилення ГАМК-ергічної активності, інгібуючи або стримуючи розповсюдження електричного розряду.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ‑1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі. Ці дані потрібно враховувати під час оцінки вірусного навантаження у разі застосування вальпроату натрію ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам.

Фармакокінетика

Всмоктування.
Біодоступність вальпроату в плазмі крові після його перорального прийому становить близько 100 %.
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.
Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно негайно всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Його абсорбція є постійною і тривалою. Тому немає піків концентрацій препарату в плазмі крові, а терапевтичні концентрації вальпроєвої кислоти краще підтримуються з часом.

Розподіл.
Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що зазнає швидкого обміну. Вальпроєва кислота переважно зв’язується з альбуміном плазми крові.  

Зв’язування з білками є дозозалежним та насичуваним. При загальних рівнях препарату в плазмі крові 40−100 мг/л, як правило, 6−15 % вальпроєвої кислоти є незв’язаними.

Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10 %).  

Вальпроєва кислота виводиться під час діалізу, проте об’єм виведеної фракції є незначним (близько 10 %) внаслідок зв’язування діючої речовини з альбуміном.

Вальпроєва кислота проникає крізь плацентарний бар’єр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») як у тварин, так і в людей. 

У тварин вальпроат перетинає плацентарний бар’єр приблизно в такій же кількості, як і у людей.
У кількох публікаціях було оцінено концентрацію вальпроату в пуповині новонароджених під час пологів у людей. Концентрація вальпроату в сироватці пуповини, що відповідає концентрації у плода, була схожою або незначно вищою за концентрацію в організмі матері.

При застосуванні 300 мг вальпроату жінкам, які годували груддю, вальпроєва кислота екскретувалась в грудне молоко (1−10 % від загальної концентрації в сироватці крові).

Необхідно приблизно 3−4 дні, а у деяких випадках більше, щоб досягти рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові при ініціюванні тривалого лікування препаратом Вальпроком 300 Хроно.

Ефективним терапевтичним діапазоном рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, як правило, вважається рівень 40−100 мг/л (278−694 мкмоль/л). Якщо загальний рівень вальпроєвої кислоти в плазмі крові стійко перевищує 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необхідне зниження добової дози.

Метаболізм.
Метаболізм препарату Вальпроком 300 Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.

Виведення.
Протягом тривалого лікування середній період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (але може коливатися від 5 до 20 годин), що є основою для схеми дозування два рази на добу. У доношених немовлят період напіввиведення становить 20-30 годин. Однак він швидко наближається до значень, характерних для дорослих, у міру того, як немовля дорослішає. Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками. Невелика фракція залишається незміненою, але більша частина виявляється у сечі у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
У пацієнтів з нирковою недостатністю.
Рівень зв’язування з альбуміном знижений. Тому слід враховувати збільшення вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові і відповідним чином зменшувати дозу.

У пацієнтів літнього віку.
Були виявлені зміни фармакокінетичних параметрів, але вони були незначущими.
Таким чином, для підбору дози вирішальною є клінічна відповідь пацієнта (контроль нападів).

Дані доклінічних досліджень.
У дослідженнях на тваринах відмічалася тератогенна дія препарату у мишей, щурів та кролів.
Мутагенність. Результати генотоксичних досліджень індукції генних мутацій і хромосомних аберацій не вказували на наявність генотоксичних ефектів вальпроату in vitro (в тесті Еймса), в клітинах лімфоми мишей L5178Y у локусі тимідинкінази (аналіз лімфоми мишей). Також не було виявлено індукування активності щодо відновлення ДНК в первинній культурі гепатоцитів щурів. In vivo після перорального прийому вальпроат не індукував хромосомних аберацій у кістковому мозку щурів або домінантних летальних ефектів у мишей.

Однак у публікаціях повідомлялося про зростання кількості випадків пошкодження ДНК та хромосом (розриви ниток ДНК, хромосомні чи мікроядерні аберації) у гризунів після інтраперитонеального впливу вальпроату. Проте значущість цих результатів, отриманих після інтраперитонеального введення, невідома.

Статистично значне збільшення частоти сестринського хроматидного обміну (СХО) спостерігалося у пацієнтів, які приймали вальпроат, порівняно зі здоровими особами, які вальпроат не приймали. Проте, можливо, ці результати неточні через вплив певних факторів. Два опублікованих дослідження частоти СХО у пацієнтів з епілепсією, яких лікували вальпроатом, порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування, мали суперечливі результати. Біологічна значущість збільшення частоти СХО невідома.

Канцерогенність. Проводилися дворічні дослідження канцерогенності на мишах і щурах, які отримували пероральні дози вальпроату приблизно 80 і 160 мг/кг/добу (що є максимальними припустимими дозами для цих видів, але нижчими за максимальну рекомендовану дозу для людей на основі площі поверхні тіла). У самців щурів відмічалися підшкірні саркоми, а у самців мишей — гепатоцелюлярні карциноми та бронхіолярно-альвеолярні аденоми з незначно більшою частотою, ніж контрольні показники в паралельному дослідженні, проте порівнянні з контрольними показниками. Таким чином, вальпроат натрію не вважається канцерогенним.

Репродуктивна токсичність.
Ембріофетальний і постнатальний розвиток.
Тератогенні (вади багатьох систем органів) та ембріотоксичні ефекти були продемонстровані на мишах, щурах, кроликах і мавпах.

Повідомлялося про відхилення у поведінці в першому поколінні мишей і щурів після впливу під час їхнього внутрішньоутробного розвитку (in utero) клінічно значущих доз/кількостей вальпроату. У мишей також спостерігалися зміни поведінки в другому та третьому поколіннях, хоча в третьому поколінні вони були менш вираженими, після гострого впливу in utero в першому поколінні. Значущість цих результатів для людей невідома.

Фертильність.
У дослідженнях субхронічної та хронічної токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 400 мг/кг/добу і 150 мг/кг/добу відповідно, однак не спостерігалося несприятливого впливу на яєчка при дозах 270 мг/кг/добу у дорослих щурів та 90 мг/кг/добу у дорослих собак.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. Зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно) без пов’язаних гістопатологічних змін. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.

Спосіб застосування

Показання

Основним показанням до застосування препарату, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:

• вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса - Гасто;
• парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
• епілепсія із вторинною генералізацією;
• змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Протипоказання

Лікування епілепсії.
Протипоказано застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування і пацієнтка детально поінформована про ризики (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано дітям жіночої статі та жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікування та профілактика біполярних розладів.

Протипоказано вагітним жінкам (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Всі показання
Гострий гепатит або хронічний гепатит (див. розділ «Особливості застосування»).
Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими препаратами.
Панкреатит (див. розділ «Особливості застосування»).
Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
Печінкова порфірія.

Вальпроєва кислота протипоказана пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).
Не застосовувати у комбінації із звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказано пацієнтам із системним первинним дефіцитом карнітину з некоректованою гіпокарнітинемією (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі вказівки

З обережністю застосовують у пацієнтів із патологічними змінами крові, при органічних захворюваннях мозку, захворюваннях печінки в анамнезі, гіпопротеїнемії, порушеннях функції нирок.

Пацієнтам, які отримують інші протисудомні засоби, лікування вальпроєвою кислотою слід розпочинати поступово, досягаючи клінічно ефективної дози протягом 2 тижнів. Потім поступово скасовують інші протисудомні засоби. У пацієнтів, які не отримували лікування іншими протисудомними засобами, клінічно ефективна доза повинна бути досягнута протягом 1 тижня.

Слід враховувати, що ризик розвитку побічних ефектів з боку печінки підвищується при проведенні комбінованої протисудомної терапії.

У період лікування необхідно регулярно контролювати функцію печінки, картину периферичної крові, стан системи згортання крові (особливо протягом перших 6 місяців лікування).

У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого або загрозливого для життя гепатотоксичного впливу. У пацієнтів віком до 2 років і у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще вищий, проте з віком він знижується.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами
У період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та іншими видами діяльності, що потребують високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.

Побічні ефекти

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів, частота їх виникнення визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (≥ 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Вроджені, родинні та генетичні розлади. Вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.
Часто: анемія, тромбоцитопенія.
Застосування вальпроату може призвести до зниження рівня тромбоцитів, що часто залежить від дози і має тимчасовий характер (див. розділ «Особливості застосування. Аналіз крові»).
Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.
Рідко: аплазія кісткового мозку, еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз (див. розділ «Особливості застосування. Аналіз крові»).
Частота невідома: набута аномалія Пельгера — Гуета (переважно, але не виключно, спостерігається при мієлодиспластичному синдромі).

Результати досліджень.
Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад, подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення [МНС]) . У публікаціях повідомлялося про розлад коагуляції, що відповідає хворобі Віллебранда типу I (див. «Особливості застосування. Аналіз крові»).
Рідко: дефіцит біотину / дефіцит біотинідази.
Розлади з боку нервової системи.
Дуже часто: тремор.
Часто: екстрапірамідні розлади (іноді необоротні), ступор, сонливість, судоми, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення (у разі внутрішньовенної ін’єкції запаморочення виникає через кілька хвилин після ін’єкції і, як правило, спонтанно минає ще через кілька хвилин).
Нечасто: кома, енцефалопатія, летаргія, оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, посилення судом (див. розділ «Особливості застосування»).
Рідко: диплопія, оборотна деменція з атрофією головного мозку, когнітивні розлади.
Повідомлялося про декілька випадків гіперактивності та дратівливості на початку лікування, переважно у дітей.
Дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку неврологічних ефектів, таких як сплутаність свідомості (що, як правило, легко зникають), у пацієнтів, яким вальпроат натрію застосовували в комбінації з іншими протиепілептичними засобами, переважно фенобарбіталом, без поступового впровадження застосування препарату.
На тлі застосування вальпроату спостерігалися випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми/енцефалопатії. Вони були або ізольованими, або супроводжувалися рецидивом судом, з приводу яких проводилося лікування, і регресували після відміни препарату або зниження його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроату натрію.

Розлади з боку органів слуху та вушного каналу.
Часто: глухота (іноді необоротна).
Частота невідома: тинітус.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Нечасто: плевральний випіт.

Шлунково-кишкові розлади.
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастральній ділянці, діарея, які зазвичай минають через кілька днів без відміни препарату. Частоту розвитку цих розладів можна суттєво зменшити шляхом дуже поступового початку застосування вальпроату (у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою) та застосування препарату на початку прийому їжі. Таким пацієнтам показане симптоматичне лікування.
Нечасто: панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. у розділі «Особливості застосування» підрозділи «Панкреатит» і «Діти»).

Рекомендується своєчасне проведення медичної оцінки (дослідження рівня ферментів підшлункової залози, інші відповідні огляди) усіх пацієнтів, які застосовують вальпроат натрію / вальпроєву кислоту, за наявності в них гострого болю в животі.

Розлади гепатобіліарної системи
Часто: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, терапія яких включала вальпроат (див. розділи «Особливості застосування. Ризик ураження печінки», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Ризик ураження печінки»).

Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту.
Часто: нетримання сечі.
Нечасто: ниркова недостатність.
Рідко: енурез, тубулоінтерстиційний нефрит, синдром Фанконі, але патофізіологічний механізм якого до цього часу не з’ясований.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.
Часто: гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.
Нечасто: ангіоневротичний набряк, висипання.
Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату, порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).

Ендокринні розлади.
Нечасто: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія у жінок (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів).
Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Частота невідома: відхилення у рівнях статевих гормонів (наприклад, тестостерону, фолікулостимулювального гормону, лютеїнізувального гормону та пролактину (див. також «Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз» нижче і розділ «Дані доклінічних досліджень»).

Метаболічні та аліментарні розлади.
Часто: збільшення маси тіла (у 5–10 % пацієнтів), зокрема у підлітків і молодих жінок. Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати.
Часто: гіпонатріємія.
Рідко: гіперамоніємія* (див. розділ «Особливості застосування»), ожиріння.
* Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також у розділі «Особливості застосування» підрозділи «Недостатність ферментів циклу сечовини та ризик гіперамоніємії» і «Пацієнти з ризиком дефіциту карнітину»).
Частота невідома: дефіцит карнітину (див. також розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).
Рідко: мієлодиспластичний синдром.

Розлади з боку судин.
Часто: кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»).
Нечасто: васкуліт.

Загальні розлади.
Нечасто: нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Часто: дисменорея.
Нечасто: аменорея (див. «Ендокринні розлади» вище, а також розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю. Фертильність» та «Дані доклінічних досліджень»).
Частота невідома: безпліддя в чоловіків, полікістоз яєчників, відхилення в спермограмі. Відомо про випадки зменшення об’єму яєчок, у яких не вдалося чітко встановити зв’язок із вальпроатом (див. «Ендокринні розлади» вище, а також розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю. Фертильність» та «Дані доклінічних досліджень»).

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.
Нечасто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроатом. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений. 
Рідко: системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку психіки.
Часто: сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*.
Рідко: анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.
*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

Діти.
Профіль безпеки вальпроату у дітей такий же, як і у дорослих, але деякі побічні реакції є більш серйозними або переважно спостерігаються у дітей. Існує підвищений ризик тяжкого ураження печінки у немовлят і маленьких дітей, особливо віком до 3 років. Маленькі діти також мають підвищений ризик розвитку панкреатиту. Ці ризики зменшуються з віком (див. розділ «Особливості застосування»). Психічні розлади, такі як агресія, збудження, порушення уваги, аномальна поведінка, психомоторна гіперактивність і розлад навчання, в основному спостерігаються у дітей.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Передозування

Клінічним проявом гострого значного передозування є кома, більш або менш глибока, що супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням функції дихання, явищами метаболічного ацидозу, міокардіальною депресією, що призводить до гіпотензії, циркуляторного колапсу/шоку.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано кілька випадків передозування з летальним наслідком.

Симптоми можуть варіювати; повідомлялося про початок епілептичних нападів при високих рівнях препарату в плазмі крові. Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язаного з набряком головного мозку.
У разі передозування можлива гіпернатріємія через наявність натрію у складі вальпроату.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10-12 годин, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи.
У разі передозування вальпроату, що спричиняє гіперамоніємію, для нормалізації рівня аміаку можна ввести карнітин внутрішньовенно.

В окремих випадках успішно застосовували налоксон. При значному передозуванні були ефективними гемодіаліз і гемоперфузія.

Лікарняна взаємодія

Протипоказані комбінації.
Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення ефективності антиконвульсанту.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP2C9 і CYP3A. З огляду на це можуть бути передбачені метаболічні ефекти, яких можна очікувати. Особливо значущими є такі взаємодії:
Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. Лікарський засіб Вальпроєва кислота може посилювати дію інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (МАО), антидепресанти і бензодіазепіни. Тому необхідне клінічне спостереження та, ймовірно, коригування дози препарату.
Літій. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно не впливає на рівень літію в сироватці крові.
Фенобарбітал. Лікарський засіб Вальпроком 300 Хроно підвищує концентрації фенобарбіталу в плазмі крові (за рахунок інгібування печінкового катаболізму) і може призводити до розвитку седативного ефекту, особливо у дітей. З огляду на це рекомендується клінічний моніторинг протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу у разі розвитку седативного ефекту; за необхідності визначають рівні фенобарбіталу в плазмі крові.
Примідон. Лікарський засіб Вальпроєва кислота підвищує рівні примідону у плазмі крові із загостренням його побічних ефектів (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування. Рекомендується клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, з коригуванням дози у разі необхідності.
Фенітоїн. На фоні застосування лікарського засобу Вальпроєва кислота загальні концентрації фенітоїну в плазмі крові зменшуються. Зокрема, це призводить до збільшення вільної фракції фенітоїну з можливими ознаками передозування (вальпроєва кислота зміщує фенітоїн з його місць зв’язування з білками плазми крові і уповільнює його печінковий катаболізм). Тому рекомендується клінічний моніторинг. При визначенні рівнів фенітоїну в плазмі крові особливо слід враховувати його незв’язану форму.
Карбамазепін. Повідомлялося про прояви клінічної токсичності при застосуванні вальпроату натрію / вальпроєвої кислоти в комбінації з карбамазепіном, оскільки вальпроат натрію / вальпроєва кислота може посилювати токсичні ефекти карбамазепіну. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.
Ламотриджин. Лікарський засіб Вальпроєва кислота послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій. Повідомлялося про розвиток декількох серйозних шкірних реакцій, які розвивалися протягом перших 6 тижнів комбінованої терапії і частково зменшувалися при відміні такої терапії, а іноді – лише після відповідного лікування. Потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта, а також, за потреби, слід коригувати дозу (зменшувати дозу ламотриджину).
Пенеми. Існує ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів нижче порога виявлення.
Зидовудин. На фоні застосування вальпроату натрію / вальпроєвої кислоти можуть підвищуватися концентрації зидовудину в плазмі крові, що збільшує ризик токсичної дії зидовудину.
Фелбамат. На фоні застосування лікарського засобу Вальпроєва кислота середній показник виведення фелбамату може зменшуватися майже на 16 %.
Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну в плазмі крові.
Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду в плазмі крові, що залежить від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування дітям, оскільки цей ефект більш виражений в цій популяції пацієнтів.
Кветіапін. Можливе підвищення ризику розвитку нейтропенії/лейкопенії.
Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.
Німодипін. Одночасне застосування німодипіну і вальпроєвої кислоти може підвищити концентрацію німодипіну в плазмі крові на 50 %.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту.
Протиепілептичні засоби. На фоні застосування протиепілептичних засобів з ефектом індукції ферментів (у тому числі фенітоїну, фенобарбіталу, примідону, карбамазепіну) концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові знижується. У разі застосування препарату у складі комбінованої терапії дози потрібно скоригувати відповідно до клінічної відповіді і рівнів препарату в крові.

Супутнє застосування фелбамату і вальпроєвої кислоти може спричинити зниження кліренсу вальпроєвої кислоти на 22−50 % і, таким чином, призвести до дозозалежного збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Необхідний моніторинг рівнів препарату в плазмі крові.

У разі призначення лікарського засобу разом із фенітоїном або фенобарбіталом може збільшуватися концентрація метаболіту вальпроєвої кислоти в сироватці крові. Через це стан пацієнтів, які отримують обидва препарати, необхідно ретельно контролювати щодо симптомів гіперамоніємії.

Мефлохін. На фоні застосування мефлохіну посилюється метаболізм вальпроєвої кислоти, а також відмічається судомоіндукуючий ефект. Таким чином, існує ризик виникнення епілептичних нападів протягом комбінованого застосування препаратів.

Препарати з високим ступенем зв’язування з білками. Одночасне застосування лікарського засобу Вальпроєва кислота і речовин з високим рівнем зв’язування з білками (наприклад з ацетилсаліциловою кислотою) може призвести до збільшення концентрацій незв’язаної вальпроєвої кислоти в сироватці крові.

Циметидин або еритроміцин. При одночасному застосуванні з циметидином або еритроміцином існує ймовірність збільшення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові (пригнічення печінкового метаболізму).

Карбапенеми. Повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові в разі одночасного застосування з карбапенемами (наприклад з паніпенемом, меропенемом та іміпенемом): рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на 60−100 %, що іноді супроводжується судомами. У зв’язку зі швидким розвитком і значним ступенем зниження рівня концентрацій вальпроєвої кислоти наслідки можливої взаємодії вальпроєвої кислоти і карбапенемів у пацієнтів, стан яких був стабільним при застосуванні вальпроєвої кислоти, вважаються неконтрольованими. Слід уникати супутнього застосування препарату з карбапенемами пацієнтам, у яких вдалося досягти стабілізації стану при застосуванні вальпроєвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо неможливо уникнути лікування цими антибіотиками, необхідно посилити моніторинг рівнів вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

Рифампіцин. На фоні застосування рифампіцину може зменшуватися рівень вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до недостатнього терапевтичного ефекту. Тому може бути потрібне коригування дози вальпроату при його одночасному застосуванні з рифампіцином.

Інгібітори протеаз. Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрації вальпроату в плазмі крові.

Холестирамін. Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрацій вальпроату в плазмі крові.

Естрогенвмісні препарати. Вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів, оскільки не індукує ферменти. Однак було показано, що естрогени та естрогенвмісні препарати індукують активність ферменту уридиндифосфат-глюкоронілтрансфераза (UGT) in vitro та in vivo. Ферменти UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7 відповідають за 40 % біотрансформації вальпроєвої кислоти.

Фармакокінетичні дослідження, наукові публікації та післяреєстраційні дослідження показали, що естрогенвмісні гормональні контрацептиви здатні підвищувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційного зниження ефективності вальпроату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», а також «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Метамізол. Метамізол є індуктором деяких ізоферментів системи цитохрому Р450 і потенційним індуктором UGT, що беруть участь у біотрансформації вальпроату. Таким чином, метамізол може знижувати концентрації вальпроату в сироватці крові з потенційним зниженням терапевтичної ефективності вальпроату. Під час комбінованого застосування вальпроату і метамізолу лікар, який призначив терапію, повинен контролювати клінічну відповідь (контроль судом або епізодів манії) і розпочати регулярний відповідний моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові. У разі зниження рівня вальпроату в сироватці крові, рецидиву епілептичних нападів або епізодів манії слід відкоригувати дозу відповідно до клінічної відповіді та рівня препарату в крові.

Метотрексат. Повідомлялося про випадки значного зниження рівня вальпроату в сироватці крові та появу таких клінічних симптомів, як судоми, протягом кількох годин після прийому метотрексату. Під час комбінованого застосування вальпроату і метотрексату лікар, який призначив терапію, повинен контролювати клінічну відповідь (контроль судом або епізодів манії) і розпочати регулярний відповідний моніторинг рівня вальпроату в сироватці крові.

Інші види взаємодії.
Ризик ураження печінки. Слід уникати одночасного застосування саліцилатів дітям через ризик токсичного ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування вальпроату й комбінованої протисудомної терапії підвищує ризик ураження печінки, особливо у дітей молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»). Під час комбінованої терапії вальпроатом та іншими потенційно гепатотоксичними протисудомними препаратами лікар повинен контролювати функцію печінки за допомогою клінічних та лабораторних обстежень. У разі виникнення значних відхилень у показниках печінки слід зменшити дозу або припинити лікування вальпроатом та/або супутніми потенційно гепатотоксичними препаратами.
Потенційно гепатотоксичні лікарські засоби і алкоголь можуть збільшувати гепатотоксичність вальпроєвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Канабідіол. У клінічних дослідженнях та в наукових публікаціях повідомлялося про збільшення рівнів АЛТ [аланінамінотрансфераза] та АСТ [аспартатамінотрансфераза] в 3 рази від верхньої межі норми у пацієнтів різного віку, які отримували канабідіол у дозах від 10 до 25 мг/кг і вальпроат одночасно. Ризик підвищення рівня трансаміназ залежить від віку пацієнта (діти молодшого віку є більш вразливими), дози канабідіолу та основних значень трансаміназ. Крім того, супутній прийом клобазаму є додатковим фактором ризику підвищення рівня трансаміназ. Також повідомлялося, що одночасне застосування вальпроату й канабідіолу підвищує частоту виникнення тромбоцитопенії, діареї та втрати апетиту.

Під час комбінованої терапії вальпроатом і канабідіолом лікарям необхідно контролювати функцію печінки (особливо при одночасному застосуванні з клобазамом) та кількість тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») за допомогою клінічних та/або лабораторних досліджень. У разі виникнення значних відхилень від норми слід зменшити дозу або припинити лікування вальпроатом та/або канабідіолом (див. підрозділи «Тяжкі розлади функції печінки», «Діти» розділу «Особливості застосування»).

Антагоністи вітаміну K. Оскільки вальпроєва кислота зазвичай не спричиняє індукції ферментів, застосування вальпроєвої кислоти не призводить до зниження загальних концентрацій естрогену і прогестагену в плазмі крові у жінок, які використовують засоби гормональної контрацепції.

З тієї ж причини застосування вальпроєвої кислоти також не призводить до зменшення загальних рівнів антагоністів вітаміну K в плазмі крові.

Однак на фоні застосування лікарського засобу Вальпроєва кислота можливе збільшення вільної фракції варфарину, оскільки варфарин конкурентно витісняється з його сайтів зв’язування з альбуміном. Тому протягом лікування антагоністами вітаміну K потрібен посилений моніторинг рівнів протромбіну.
Топірамат та ацетазоламід. Супутнє застосування вальпроату і топірамату або ацетазоламіду асоціюється з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Стан пацієнтів, яким застосовують ці два препарати, необхідно ретельно контролювати щодо наявності симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.

Півалат-кон’юговані лікарські засоби.
Не рекомендується одночасне застосування вальпроату з півалат-кон’югованими лікарськими засобами, які знижують рівень карнітину (наприклад, цефдиторен півоксил, адефовір дипівоксил, півмецилінам), оскільки це може призвести до гіпокарнітинемії (див. розділ «Особливості застосування. Пацієнти з ризиком дефіциту карнітину»). Якщо одночасного застосування неможливо уникнути, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів гіпокарнітинемії.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.1 таблетка містить вальпроату натрію 200 мг і вальпроєвої кислоти 87 мг (що відповідає 300 мг вальпроату натрію на 1 таблетку).