Аллопуринол

Allopurinol

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Гипоурикемическое, противоподагрическое.

Фармакодинамика

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол, а также его основной активный метаболит - оксипуринол, подавляют ксантиноксидазу - фермент, обеспечивающий преобразование гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол уменьшает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и моче, таким образом он предотвращает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях и/или способствует их растворению. Помимо подавления катаболизма пуринов у некоторых (но не у всех) пациентов с гиперурикемией, большое количество ксантина и гипоксантина становится доступно для повторного образования пуриновых оснований, что приводит к угнетению биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, что опосредовано угнетением фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы. Другие метаболиты аллопуринола - аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7 рибозид.

Фармакокинетика

Всасывание

Аллопуринол активен при пероральном применении. Он быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. По данным фармакокинетических исследований, аллопуринол определяется в крови уже через 30-60 минут после приема. Биодоступность аллопуринола варьирует от 67% до 90%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови, как правило, регистрируется приблизительно через 1,5 часа после перорального приема. Затем концентрация аллопуринола быстро снижается. Спустя 6 часов после приема, в плазме крови определяется лишь следовая концентрация препарата. Максимальная концентрация активного метаболита - оксипуринола обыкновенно регистрируется через 3-5 часов после перорального приема аллопуринола. Уровень оксипуринола в плазме крови снижается значительно медленнее.

Распределение

Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови, поэтому изменения уровня связывания с белками не должны оказывать значительного влияния на клиренс препарата. Кажущийся объем распределения аллопуринола составляет приблизительно 1,6 литра/кг, что говорит о достаточно выраженном поглощении препарата тканями. Содержание аллопуринола в различных тканях человека не изучено, однако весьма вероятно, что аллопуринол и оксипуринол в максимальной концентрации накапливаются в печени и слизистой оболочке кишечника, где регистрируется высокая активность ксантиноксидазы.

Биотрансформация

Под действием ксантиноксидазы и альдегидоксидазы аллопуринол метаболизируется с образованием оксипуринола. Оксипуринол подавляет активность ксантиноксидазы. Тем не менее оксипуринол - не столь мощный ингибитор ксантиноксидазы, по сравнению с аллопуринолом, однако его период полувыведения значительно больше. Благодаря ртим свойствам, после приема разовой суточной дозы аллопуринола эффективное подавление активности ксантиноксидазы поддерживается в течение 24 часов.

У пациентов с нормальной функцией почек содержание оксипуринола в плазме крови медленно увеличивается вплоть до достижения равновесной концентрации. После приема аллопуринола в дозе 300 мг в сутки, концентрация аллопуринола в плазме крови, как правило, составляет 5-10 мг/л. К другим метаболитам аллопуринола относятся аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Выведение

Приблизительно 20% принятого per os аллопуринола выводится через кишечник в неизмененном виде. Около 10% суточной дозы экскретируются клубочковым аппаратом почки в виде неизмененного аллопуринола. Еще 70% суточной дозы аллопуринола выводится с мочой в форме оксипуринола. Оксипуринол выводится почками в неизмененном виде, однако в связи с канальцевой реабсорбцией он обладает длительным периодом полувыведения. Период полувыведения аллопуринола составляет 1-2 часа, тогда как период полувыведения оксипуринола варьирует от 13 до 30 часов. Такие значительные различия, вероятно, связаны с различиями в структуре исследований и/или клиренсе креатинина у пациентов.

Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов с нарушенной функцией почек выведение аллопуринола и оксипуринола может значительно замедляться, что при длительной терапии приводит к росту концентрации этих соединений в плазме крови. У пациентов с нарушенной функцией почек и клиренсом креатинина 10-20 мл/мин, после долговременной терапии аллопуринолом в дозе 300 мг в сутки, концентрация оксипуринола в плазме крови достигала ориентировочно 30 мг/л. Такая концентрация оксипуринола может определяться у пациентов с нормальной функцией почек на фоне терапии аллопуринолом в дозе 600 мг в сутки. Следовательно, при лечении пациентов с нарушением функции почек дозу аллопуринола необходимо снижать.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов значительные изменения фармакокинетических свойств аллопуринола маловероятны. Исключение составляют пациенты с сопутствующей патологией почек

Способ применения

Показания

• Лечение и профилактика подагры и гиперурикемии различного генеза (в т.ч. в сочетании с нефролитиазом, почечной недостаточностью, уратной нефропатией).
• Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни при наличии гиперурикозурии. Повышенное образование уратов вследствие ферментных нарушений.
• Профилактика острой нефропатии при цитостатической и лучевой терапии опухолей и лейкозов, а также при полном лечебном голодании.

Противопоказания

• выраженные нарушения функции печени и/или почек
• беременность, лактация
• повышенная чувствительность к аллопуринолу.

Особые указания

С осторожностью следует применять аллопуринол при нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижение дозы), гипофункции щитовидной железы. В начальный период курса терапии аллопуринолом необходимо систематическое проведение оценки показателей функции печени.

В период лечения аллопуринолом суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л (под контролем диуреза).

В начале курса лечения подагры может возникнуть обострение заболевания. Для профилактики можно применять НПВС или колхицин (по 0.5 мг 3 раза/сут). Следует учитывать, что при адекватной терапии аллопуринолом возможно растворение крупных уратных камней в почечной лоханке и последующее их попадание в мочеточник.

Асимптоматическая гиперурикемия не является показанием к применению аллопуринола.

У детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

Для коррекции гиперурикемии у пациентов с опухолевыми заболеваниями аллопуринол рекомендуется применять перед началом лечения цитостатиками. В таких случаях следует применять минимальную эффективную дозу. Кроме того, с целью уменьшения риска отложения ксантинов в мочевыводящих путях необходимо принять меры для поддержания оптимального диуреза и ощелачивания мочи. При одновременном применении аллопуринола и цитостатиков необходим более частый контроль картины периферической крови.

В период приема аллопуринола не допускается употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применять у пациентов, деятельность которых требует высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - артериальная гипертензия, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспептические явления (в т.ч. тошнота, рвота), диарея, транзиторное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; редко - гепатит; в единичных случаях - стоматит, нарушения функции печени (преходящее повышение активности трансаминаз и ЩФ), стеаторея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в единичных случаях - слабость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, атаксия, сонливость, депрессия, кома, парезы, парестезии, судороги, невропатии, нарушения зрения, катаракта, изменения сосочка зрительного нерва, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз и апластическая анемия, лейкопения (наиболее вероятны у больных с нарушениями функции почек).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - интерстициальный нефрит; в единичных случаях - отеки, уремия, гематурия.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - бесплодие, импотенция, гинекомастия, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: в единичных случаях - гиперлипидемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд; в отдельных случаях - ангиоиммунобластная лимфаденопатия, артралгия, повышение температуры, эозинофилия, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Дерматологические реакции: в единичных случаях - фурункулез, алопеция, обесцвечивание волос.

Передозировка

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея и головокружение. Тяжелая передозировка аллопуринола может привести к значительному угнетению активности ксантиноксидазы. Сам по себе этот эффект не должен сопровождаться нежелательными реакциями. Исключение составляет влияние на сопутствующую терапию, в особенности на лечение 6-меркаптопурином и (или) азатиоприном.

Лечение

Специфический антидот аллопуринола неизвестен. Адекватная гидратация, поддерживающая оптимальный диурез, способствует выведению аллопуринола и его производных с мочой. При наличии клинических показаний выполняется гемодиализ.

Лекарственное взаимодействие

Цитостатики
При одновременном применении более частое проявление миелотоксического действия, чем при раздельном применении.

Хлорпропамид
Повышается риск развития стойкой гипогликемии у пациентов с нарушениями функции почек.

Препараты железа
Возможно накопление железа в печени.

Дифенин
Возможно усиление эффектов (в т.ч. побочных) дифенина в связи с замедлением их метаболизма в печени.

Кумариновые антикоагулянты
Усиление действия кумариновых антикоагулянтов (особенно при нарушениях функции почек).

Метотрексат
Возможно усиление эффектов (в т.ч. побочных) метотрексата в связи с замедлением их метаболизма в печени.

Этакриновая кислота
Уменьшение антигиперурикемического действия аллопуринола, т.к. этакриновая кислота повышает уровень мочевой кислоты в крови.

Тиофосфамид
Уменьшение антигиперурикемического действия аллопуринола, т.к. тиофосфамид повышает уровень мочевой кислоты в крови.

Азатиоприн
Кумуляция азатиоприна, т.к. в связи с ингибированием аллопуринолом активности ксантиноксидазы, замедляется метаболизм и элиминация этого препарата.

Циклофосфан
Возможно усиление эффектов (в т.ч. побочных) циклофосфана в связи с замедлением их метаболизма в печени.

Сульфинпиразон
Уменьшается эффективность аллопуринола.

Фуросемид
Уменьшение антигиперурикемического действия аллопуринола, т.к. фуросемид повышает уровень мочевой кислоты в крови.

Гипогликемические препараты
Усиление действия гипогликемических препаратов (особенно при нарушениях функции почек).

Урикозурические средства
Уменьшение активности аллопуринола.

Тиазидные диуретики
Уменьшение антигиперурикемического действия аллопуринола, т.к. тиазидные диуретики повышают уровень мочевой кислоты в крови.

Меркаптопурин
Кумуляция меркаптопурина, т.к. в связи с ингибированием аллопуринолом активности ксантиноксидазы, замедляется метаболизм и элиминация этого препарата.

Аденин арабинозид
Усиление действия аденина арабинозида (особенно при нарушениях функции почек).

Салицилаты
Уменьшение активности аллопуринола.

Непрямые антикоагулянты
Возможно усиление эффектов (в т.ч. побочных) антикоагулянтов непрямого действия в связи с замедлением их метаболизма в печени.

Теофиллин
Возможно усиление эффектов (в т.ч. побочных) теофиллина в связи с замедлением их метаболизма в печени.

Форма выпуска

Таблетки, 100 мг и 300 мг.
По 10, 14, 25 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной, либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.