Флунизолид

Flunisolide

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Противоаллергическое, противовоспалительное, иммунодепрессивное, противошоковое

Фармакодинамика

Взаимодействие с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами - образование димеров комплекса глюкокортикоид-глюкокортикоидный рецептор.

Комплекс стероидного гормона с рецептором транспортируется в ядро клетки. В ядре этот комплекс взаимодействует с эффекторными элементами, локализованными на акцепторных участках хроматина (гены). В результате взаимодействия происходит стимуляция или ингибирование экспрессии генов; это приводит к изменению синтеза матричной РНК и белков.

Противовоспалительное действие флунизолида обусловлено несколькими факторами.

1. Препарат индуцирует синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Ингибирование опосредуемого фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота - субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути, а также и по липоксигеназному пути с соответствующим ингибированием синтеза лейкотриенов.

2. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е2 и I2.

3. Флунизолид тормозит экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоида отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления.

Препарат тормозит транскрипцию генов цитокинов, стимулирующих воспалительный и иммунный ответ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), а также фактора некроза опухоли (и некоторых других). Также отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и других), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Иммуносупрессорное действие обусловлено ингибированием транскрипции ДНК, кодирующей главный комплекс гистосовместимости, провоспалительных цитокинов и угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Приводит к уменьшению числа Т-лимфоцитов и их влияния на В-лимфоциты, ингибирует выработку иммуноглобулинов. Снижает образование и повышает распад компонентов системы комплимента.

Противоаллергическое действие связано с угнетением синтеза медиаторов аллергии, дегрануляции тучных клеток и высвобождения медиаторов аллергии, в связи с чем он эффективен при аллергических реакциях немедленного типа.

Восстанавливает чувствительность адренорецепторов к катехоламинам. Ускоряет расщепление белков и снижает их концентрацию в плазме, ингибирует утилизацию глюкозы периферическими тканями и стимулирует глюконеогенез в печени, потенцирует образование ферментных белков в печени, эритропоэтина, фибриногена, сурфактанта, липомодулина. Приводит к перераспределению жира, увеличивает образование триглицеридов и высших жирных кислот. Снижает всасывание и потенцирует выведение кальция; задерживает натрий и воду.

Механизм противошокового эффекта флунизолида связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также со снижением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Фармакокинетика

После ингаляции 1 мг биодоступность составляет около 40%, так как подвергается быстрому превращению в легочных путях с образованием сигма-бета-гидрооксиметаболитов и метаболизму первого прохождения через печень. Из-за высокого пресистемного метаболизма при приеме внутрь биодоступность еще ниже. Не накапливается в организме даже при приеме максимальных доз. Период полувыведения - 1,8 ч.

Связь с белками плазмы умеренная (альбумин и транскортин). Биотрансформация в печени до менее активных метаболитов (CYP3A4). Период полувыведения составляет 90-120 мин. Элиминация почками (50%), с фекалиями (50%).

Способ применения

Показания

- Бронхиальная астма
- Хронический обструктивный бронхит
- Аллергические риниты

Противопоказания

- Гиперчувствительность
- Вирусные, бактериальные и грибковые инфекции ротовой полости и бронхов
- Активный туберкулез
- Беременность (I триместр)
- Детский возраст (до 5 лет).

С осторожностью:
При интраназальном применении: недавние хирургические вмешательства в полости носа, недавняя травма носа, наличие язв носовой перегородки, рецидивирующих носовых кровотечений.

Особые указания

Не купирует бронхоспазм.
Использовать минимально эффективные дозы для предупреждения системных эффектов. С повышением дозы увеличивается способность бронхов к расслаблению.
Полоскание рта и горла после каждой ингаляции - профилактика развития кандидоза полости рта, охриплости и раздражения горла. Воду после полоскания не глотать.

 Использование спейсера уменьшает вероятность развития кандидоза, дисфонии, увеличивает доставку лекарства в нижние дыхательные пути и местную активность глюкокортикоида.

Побочные действия

При ингаляционном применении: сухость или раздражение в полости рта, сухость или раздражение горла, гриппоподобные симптомы, фарингит, ларингит, дисфония (дозозависимый эффект), кашель, головная боль; орофарингеальный кандидоз, образование кровоподтеков (высокие дозы), повышенная утомляемость, слабость, недомогание, бессонница, головокружение, увеличение веса, боль в животе, тошнота или рвота, запор или диарея, боль в грудной клетке, сердцебиение, тахикардия, аритмии, цистит, аллергические реакции, отек лица, пальцев, лодыжек, ступней, нижних конечностей, неприятные вкусовые ощущения; эзофагеальный кандидоз, гастроэнтерит, замедление темпов роста у детей, остеопороз (более 1500 мкг/сут - значительное снижение минеральной плотности кости), катаракта (увеличение риска развития задней субкапсулярной катаракты при длительном лечении высокими дозами), гипертензия, гиперкортицизм, гипергликемия, нарушения менструального цикла, лихорадка, нарушения психики (тревога, агрессивные реакции, депрессии, психозы), кровотечение из прямой кишки, носовые кровотечения, геморрагическая сыпь и истончение кожи (400-2000 мкг в сутки), обмороки, надпочечниковая недостаточность (подавление функции надпочечников при терапии в дозе более 1500 мкг в сутки, однако чувствительность у индивидуумов значительно различается), пневмония, бронхоспазм, аллергические реакции, снижение обоняния и вкусовых ощущений, увеличение риска развития глаукомы или повышения внутриглазного давления при длительном лечении высокими дозами, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [минимальный при дозе ‹1500 мкг в сутки у взрослых, 400 мкг в сутки у детей].

Интраназальное введение: слабое и преходящее жжение, сухость или другое раздражение в полости носа и глотки, приступы чиханья, головная боль, образование струпьев в полости носа, носовое кровотечение, сохраняющиеся ринорея и заложенность носа, слезотечение, боль в горле, охриплость, кашель, вялость, головокружение, тошнота или рвота, боль в желудке, потеря ощущения вкуса или запаха, кандидоз полости носа и глотки, атрофический ринит, изъязвление слизистой носа, перфорация носовой перегородки, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, мышечные боли, одышка, аллергические реакции, шум в ушах.

Передозировка

Симтомы: тошнота, рвота, расстройства сна, эйфория, возбуждение, депрессия. При длительном применении в высоких дозах - остеопороз, задержка жидкости в организме, повышение АД и другие признаки гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность.

Лечение: на фоне постепенной отмены препарата поддержание жизненно важных функций, коррекция электролитного баланса, антациды, фенотиазины, препараты Li+; при синдроме Иценко-Кушинга - аминоглутетимид.

Лекарственное взаимодействие

Алкоголь, НПВС - повышение риска кровотечений (в том числе геморрагического инсульта) и изъязвления слизистой желудка.

Аминоглутетимид - угнетение функции надпочечников (требуется дополнительное введение глюкокортикоидов).

Амфотерицин В (парентерально), ингибиторы карбоангидразы - риск тяжелой гипокалиемии.

Антиглаукомные средства - коррекция дозы вследствие проглаукомного действия глюкокортикоидов.

Антихолинергические средства, особенно атропин - риск внутриглазной гипертензии.

Ацетазоламид - риск гипернатриемии, отеков, гипокальциемии (остеопороза).

Анаболические стероиды, андрогены - риск возникновения отеков, тяжелого акне.

Антидепрессанты трициклические - усугубление стероидзависимых нарушений психики. Не применять!

Антикоагулянты непрямые (производные кумарина и индандиона), антикоагулянты прямые, тромболитики - риск геморрагического инсульта.

Антитиреоидные средства, тиреоидные гормоны - коррекция дозы глюкокортикоидов вследствие сниженного клиренса при гипотиреозе и повышенного - при гипертиреоидном состоянии.

Аспарагиназа - повышение ее токсических эффектов.

Вакцины, живые вирусы или другая иммунизация - фармакологические (иммуносупрессивные) дозы глюкокортикоидов приводят к стимуляции репликации живых вирусов, увеличению риска развития вирусных заболеваний, уменьшению образования антител на вакцину.

Диуретики - снижение их натрийуретического и диуретического эффектов, гипокалиемия.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы - риск резкой слабости при миастении (отменяют за 24 ч до начала терапии глюкокортикоидами).

Изониазид, мексилетин - увеличение клиренса изониазида, мексилетина, снижение концентрации в плазме (коррекция дозы).

Иммунодепрессанты - риск возникновения инфекций.

Карбамазепин, эфедрин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин - повышение клиренса глюкокортикоидов.

Кетоконазол - снижение клиренса глюкокортикоидов (увеличение риска побочных действий).

Контактные линзы - увеличение риска инфицирования.

Макролиды - снижение клиренса глюкокортикоидов.

Митотан - увеличение дозы глюкокортикоидов.

Недеполяризующие миорелаксанты - риск угнетения дыхания (вследствие гипокалиемии, индуцируемой глюкокортикоидами).

Пероральные антидиабетические средства и инсулин - коррекция дозы одного или обоих препаратов в комбинации. Коррекция антидиабетического средства после прекращения терапии глюкокортикоидами.

Сердечные гликозиды - риск их передозировки и аритмии в связи с гипокалиемией.

Соматотропин - угнетение ростстимулирующего ответа на соматотропин.

Средства или продукты, которые содержат большое количество натрия - риск отеков и артериальной гипертензии.

Средства, индуцирующие ферменты печени - увеличение клиренса глюкокортикоидов.

Средства, которые стимулируют активность ферментов печени - уменьшение эффектов глюкокортикоидов за счет увеличения их метаболизма.

Фолиевая кислота - повышение потребности в фолате при длительной терапии глюкокортикоидами.

Эстрогенсодержащие оральные контрацептивы - повышение клиренса и снижение периода полувыведения глюкокортикоидов (коррекция дозы).

Форма выпуска

Дозированный аэрозоль 250 мкг/доза во флаконах 6 мл (120 доз).