Флуоксетин

Fluoxetine

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Антидепрессивное, анорексигенное.

Фармакодинамика

Исследования клинически значимых доз у людей показали, что флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования на животных также показывают, что флуоксетин является гораздо более сильным ингибитором захвата серотонина, чем норадреналина.

Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминовыми и альфа1-адренорецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами классических трициклических антидепрессантов. Флуоксетин гораздо менее эффективно связывается с этими и другими мембранными рецепторами в ткани мозга in vitro, чем трициклические ЛС.

Фармакокинетика

Системная биодоступность

У человека после однократного перорального приема в дозе 40 мг Cmax флуоксетина в плазме составляет от 15 до 55 нг/мл и наблюдается через 6–8 ч.

Пища, по-видимому, не влияет на системную биодоступность флуоксетина, хотя может задерживать его всасывание на 1–2 ч, что, вероятно, не является клинически значимым. Таким образом, флуоксетин можно принимать с пищей или без нее.

Связывание с белками

В диапазоне концентраций от 200 до 1000 нг/мл приблизительно 94,5% флуоксетина связывается in vitro с белками сыворотки крови человека, включая альбумин и альфа1-гликопротеин. Взаимодействие флуоксетина, обладающего высокой степенью связывания с белками, полностью не изучено, но может иметь важное значение.

Энантиомеры

Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь (50/50) энантиомеров R-флуоксетина и S-флуоксетина. В моделях на животных показано, что оба энантиомера являются специфическими и сильными ингибиторами захвата серотонина с эквивалентной фармакологической активностью. Энантиомер S-флуоксетин выводится медленнее и является преобладающим энантиомером, присутствующим в плазме в равновесном состоянии.

Метаболизм

Флуоксетин экстенсивно метаболизируется в печени до норфлуоксетина и ряда других неидентифицированных метаболитов. Идентифицирован только активный метаболит, норфлуоксетин, который образуется путем деметилировании флуоксетина. В моделях на животных показано, что S-норфлуоксетин является сильным и селективным ингибитором захвата серотонина и имеет активность, эквивалентную R- или S-флуоксетину. R-норфлуоксетин значительно менее эффективен, чем исходное вещество, в ингибировании захвата серотонина. Первичный путь выведения — метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками.

Вариабельность метаболизма

У части популяции (около 7%) снижена активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450, метаболизирующего ЛС. Таких людей называют медленными метаболизаторами ЛС, таких как дебризохин, декстрометорфан и трициклические антидепрессанты. В исследовании с использованием меченых и немеченых энантиомеров, применяемых в виде рацемата, эти люди метаболизировали S-флуоксетин с меньшей скоростью, и таким образом у них достигались более высокие концентрации S-флуоксетина. Поэтому концентрации S-норфлуоксетина в равновесном состоянии были ниже. Метаболизм R-флуоксетина у этих медленных метаболизаторов является нормальным. По сравнению с нормальными метаболизаторами, общая сумма плазменных концентраций 4 активных энантиомеров в равновесном состоянии не была значительно выше у медленных метаболизаторов. Таким образом, конечная фармакодинамическая активность была, по существу, одинаковой. Альтернативные ненасыщаемые пути (не-2D6) также способствуют метаболизму флуоксетина. Это объясняет, как концентрация флуоксетина достигает равновесной, а не увеличивается неограниченно.

Поскольку метаболизм флуоксетина, как и ряда других соединений, в т.ч. трициклических антидепрессантов и других СИОЗС, включает систему CYP2D6, сопутствующая терапия ЛС, также метаболизируемыми этой ферментной системой (такими как трициклические антидепрессанты), может привести к взаимодействию ЛС (см. «Взаимодействие»).

Кумуляция и медленная элиминация

Относительно медленное выведение флуоксетина (T1/2 от 1 до 3 дней после однократного приема и от 4 до 6 дней после постоянного применения) и его активного метаболита, норфлуоксетина (T1/2 от 4 до 16 дней после однократного и постоянного применения), приводит к значительной кумуляции этих активных веществ при постоянном применении и задержке достижения равновесного состояния даже при приеме фиксированной дозы (см. «Меры предосторожности»). После 30 дней приема в дозе 40 мг/сут концентрации флуоксетина в плазме были в диапазоне от 91 до 302 нг/мл и норфлуоксетина в диапазоне от 72 до 258 нг/мл. Концентрации флуоксетина в плазме были выше, чем предсказанные в исследованиях однократных доз, потому что метаболизм флуоксетина непропорционален дозе. Норфлуоксетин, однако, имеет линейную фармакокинетику. Его средний конечный T1/2 после однократной дозы составлял 8,6 дня, а после многократного приема — 9,3 дня. Равновесные уровни после длительного приема аналогичны уровням, наблюдаемым через 4–5 нед.

Длительный T1/2 флуоксетина и норфлуоксетина гарантирует, что даже после прекращения приема активное вещество будет оставаться в организме в течение нескольких недель (в первую очередь в зависимости от индивидуальных характеристик пациента, предыдущего режима дозирования и продолжительности предыдущей терапии при прекращении приема). Это имеет возможные последствия, когда требуется отмена ЛС или когда назначаются ЛС, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и норфлуоксетином после отмены флуоксетина.

Особые группы пациентов

Заболевание печени

Как можно было предположить, исходя из его основного места метаболизма, нарушение функции печени может повлиять на выведение флуоксетина. T1/2 флуоксетина удлинялся в исследовании у пациентов с циррозом печени в среднем до 7,6 дня по сравнению с диапазоном от 2 до 3 дней у субъектов без заболевания печени; выведение норфлуоксетина также задерживалось, в среднем до 12 дней у пациентов с циррозом по сравнению с 7–9 днями у здоровых пациентов. Это говорит о том, что к применению флуоксетина у пациентов с заболеванием печени нужно подходить с осторожностью. Если флуоксетин применяется у пациентов с заболеванием печени, следует использовать более низкую дозу или меньшую частоту приема.

Заболевание почек

У пациентов с депрессией на диализе (n=12) при приеме флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 2 мес создавались равновесные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме, сравнимые с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя существует вероятность того, что метаболиты флуоксетина, экскретируемые почками, могут кумулировать до более высоких уровней у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией, применение более низких или менее частых доз обычно не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика у гериатрических пациентов

Распределение однократных доз флуоксетина у здоровых пожилых людей (>65 лет) существенно не отличалось от такового у более молодых нормальных субъектов. Однако, учитывая длительный T1/2 и нелинейное распределение флуоксетина, исследование однократной дозы не позволяет исключить возможность изменения фармакокинетики у пожилых людей, особенно если они страдают системным заболеванием или получают много ЛС для лечения сопутствующих заболеваний. Влияние возраста на метаболизм флуоксетина было исследовано у 260 пожилых, в других отношениях здоровых пациентов с депрессией (≥60 лет), которые получали флуоксетин в дозе 20 мг в течение 6 нед. Объединенные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме составляли (209,3±85,7) нг/мл в конце 6 нед. У этих пожилых пациентов не наблюдалось необычных ассоциированных с возрастом побочных реакций.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов (дети и подростки)

Фармакокинетика флуоксетина была оценена у 21 педиатрического пациента (10 детей в возрасте от 6 до <13 лет, 11 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Флуоксетин в дозе 20 мг/сут применялся в течение срока до 62 дней. Средние Css флуоксетина у этих детей были в 2 раза выше, чем у подростков (171 и 86 нг/мл соответственно). Средние Css норфлуоксетина у этих детей были в 1,5 раза выше, чем у подростков (195 и 113 нг/мл соответственно). Эти различия можно почти полностью объяснить разницей в массе тела. Каких-либо гендерных различий в фармакокинетике флуоксетина не наблюдалось. Сходные диапазоны концентраций флуоксетина и норфлуоксетина в плазме отмечались в другом исследовании с участием 94 педиатрических пациентов (в возрасте от 8 до <18 лет) с диагнозом БДР.

У детей были более высокие средние Css флуоксетина и норфлуоксетина по сравнению со взрослыми; однако эти концентрации находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых во взрослой популяции. Как и у взрослых, флуоксетин и норфлуоксетин экстенсивно кумулировали после многократного перорального приема; равновесные концентрации достигались в течение 3–4 нед ежедневного приема.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. При введении флуоксетина с пищей крысам и мышам в течение 2 лет в дозах до 10 и 12 мг/кг/сут соответственно (примерно в 2,4 и 1,44 раза соответственно превышают МРДЧ 20 мг для детей, на основе мг/м2) свидетельств канцерогенности не обнаружено.

Мутагенность. На основании следующих тестов было показано, что флуоксетин и норфлуоксетин не обладают генотоксическим действием: тест на мутации у бактерий, тест репарации ДНК на культуре клеток гепатоцитов крыс, тест с использованием клеток лимфомы мыши и in vivo тест обмена сестринских хроматид на клетках костного мозга китайского хомячка.

Влияние на фертильность. Два исследования фертильности, проведенные у взрослых крыс при дозах до 7,5 и 12,5 мг/кг/сут (соответствуют примерно 0,97 и 1,6 соответственно МРДЧ 60 мг, применяемой у подростков, из расчета мг/м2), показали, что флуоксетин не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность. Однако неблагоприятные эффекты на фертильность наблюдались при применении флуоксетина у молодых крыс.

Способ применения

Показания

- депрессии различного генеза
- обсессивно-компульсивные нарушения
- булимический невроз.

Противопоказания

- глаукома
- атония мочевого пузыря
тяжелые нарушения функции почек
доброкачественная гиперплазия предстательной железы
- одновременное назначение ингибиторов МАО
- судорожный синдром различного генеза
- эпилепсия
- беременность, лактация
- повышенная чувствительность к флуоксетину.

Особые указания

Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее высок риск суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство. До наступления значительного улучшения в лечении такие больные должны находиться под наблюдением врача.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией, другими психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении флуоксетина или любых др. антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

На фоне проведения электросудорожной терапии возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.

Интервал между окончанием терапии ингибиторами МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО - не менее 5 недель.

После отмены препарата его терапевтическая концентрация в сыворотке крови может сохраняться в течение нескольких недель.

У больных с сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии во время терапии флуоксетином и гипергликемии после его отмены. В начале или после лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).

Во время приема флуоксетина следует воздержаться от приема алкоголя, т.к. препарат усиливает действие алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Приём флуоксетина может негативно сказываться на выполнении работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление механическими

Побочные действия

— Со стороны ЦНС:
возможны состояние тревоги, тремор, нервозность, сонливость, головная боль, нарушения сна.
— Со стороны пищеварительной системы:
возможны диарея, тошнота.
— Со стороны обмена веществ:
возможны усиление потоотделения, гипогликемия, гипонатриемия (особенно у пациентов пожилого возраста и при гиповолемии).
— Со стороны репродуктивной системы:
снижение либидо.
— Аллергические реакции:
возможны кожная сыпь, зуд.

Прочие: боли в суставах и мышцах, затрудненное дыхание, повышение температуры тела.

Передозировка

Симптомы: психомоторное возбуждение, судорожные припадки, сонливость, нарушения сердечного ритма, тахикардия, тошнота, рвота.

Другие серьезные симптомы передозировки флуоксетина (как при изолированном приеме флуоксетина, так и при одновременном приеме с другими препаратами) включали кому, делирий, удлинение интервала QT и желудочковую тахиаритмию, в том числе мерцание – трепетание желудочков и остановку сердца, снижение артериального давления, обморок, манию, пирексию, ступор и состояние, подобное злокачественному нейролептическому синдрому

Лечение: специфические антагонисты к флуоксетину не найдены. Проводится симптоматическая терапия, промывание желудка с назначением активированного угля, при судорогах - диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности, температуры тела.

Лекарственное взаимодействие

Флуоксетин и его основной метаболит норфлуоксетин имеют длительные периоды полувыведения, что необходимо учитывать при сочетании флуоксетина с другими препаратами, а также при его замене на другой антидепрессант.

Нельзя применять препарат одновременно с ингибиторами МАО, в т.ч. антидепрессантами - ингибиторами МАО; фуразолидоном, прокарбазином, селегилином, а также триптофаном (предшественник серотонина), так как возможно развитие серотонинергического синдрома, проявляющегося в спутанности сознания, гипоманиакальном состоянии, психомоторном возбуждении, судорогах, дизартрии, гипертонических кризах, ознобе, треморе, тошноте, рвоте, диарее.

После применения ингибиторов МАО назначение флуоксетина допускается не ранее 14 дней. Не следует применять ингибиторы МАО ранее, чем через 5 недель после отмены флуоксетина.

Одновременный прием лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP2D6 (карбамазепин, диазепам, пропафенон) с флуоксетином следует осуществлять с применением минимальных терапевтических доз. Флуоксетин блокирует метаболизм трициклических и тетрациклических аитидепрессивных средств тразодона, метопролола, терфенадина, что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови, усиливая их действие и увеличивая частоту осложнений.

У пациентов, стабильно принимавших поддерживающие дозы фенитоина, концентрации фенитоина в плазме существенно увеличились и появились симптомы фенитоиновой интоксикации (нистагм, диплопия, атаксия и угнетение ЦНС) после начала сопутствующего лечения флуоксетином.

Сочетанное применение флуоксетина и солей лития, требует тщательного контроля за концентрацией лития в крови, т.к. возможно её повышение.

Флуоксетин усиливает действие гипогликемических препаратов.

При одновременном применении с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) лекарственных средств и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.

Форма выпуска

Капсулы, 10 мг и 20 мг.
10 шт. в контурной ячейковой упаковке.
1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона.