Ко-амлесса

Гипотензивное.

Ко-Амлесса представляет собой комбинацию периндоприла эрбумина - ингибитора АКФ, индапамида – хлоросульфонамидного диуретика и амлодипина - антагониста ионов кальция.
Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами каждого из этих компонентов, взятого по отдельности, а также аддитивным синергическим эффектом трех компонентов при их сочетании.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Периндоприл – это ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (АКФ) - сосудосуживающее вещество. Кроме того, энзим стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и деградацию брадикинина- сосудорасширяющего вещества - на неактивные гептапептиды.

В результате происходит:
- снижение выработки альдостерона
- увеличение активности ренина плазмы, так как альдостерон не усиливает отрицательную обратную связь
- снижение общего периферического сопротивления сосудов с преимущественным действием на сосудистое ложе мышц и почек при длительном лечении; при этом не происходит задержки солей и воды или рефлекторной тахикардии.
Антигипертензивное действие периндоприла также проявляется у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Действие периндоприла обусловлено активностью метаболита периндоприлата. Другие метаболиты не активны.
Периндоприл снижает нагрузку на сердце:

• оказывая сосудорасширяющее действие на вены, возможно, путем изменения метаболизма простагландинов, снижает первоначальную нагрузку
• посредством снижения общего периферического сопротивления сосудов снижает постнагрузку.

Доказано, что у пациентов с сердечной недостаточностью периндоприл:

• снижает давление наполнения левого и правого желудочка
• снижает общее периферическое сосудистое сопротивление
• увеличивает сердечный выброс и улучшают сердечный индекс
• увеличивает местный кровоток в мышцах.

Также значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой.

Индапамид является производным сульфонамида с индольным кольцом, фармакологически относится к тиазидной группе диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном разводящем сегменте. Он увеличивает выведения натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени - выделение калия и магния, тем самым увеличивая выход мочи и оказывая антигипертензивное действие.
Амлодипин - антагонист кальция, блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:
Расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку на сердце).
В связи с разгрузкой сердца уменьшается нагрузка на сердце, что приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.
Расширяет главные коронарные артерии и коронарные артериолы. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов как в положении «лежа», так и «стоя».
У пациентов со стенокардией применение амлодипина один раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессию сегмента ST (на 1 мм).
Амлодипин снижает частоту приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток короткодействующего нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность
Периндоприл активен при всех степенях гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой.
Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдаются у пациентов как в положении «лежа», так и в положении «стоя».
Максимальная антигипертензивная активность после разовой дозы составляет от 4 до 6 часов и сохраняется в течение 24 часов.
Присутствует высокая степень остаточной блокировки АКФ через 24 часа (примерно 80%).
У отреагировавших пациентов нормализованное артериальное давление достигается через один месяц и сохраняется без тахифилаксии.
Прекращение лечения не имеет обратного эффекта при гипертензии.
Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность основных артериальных стволов, корректирует гистоморфометрические изменения сопротивления артерий и приводит к снижению гипертрофии левого желудочка.
При необходимости добавление тиазидных диуретиков дает аддитивный синергетический эффект.
Комбинация ингибитора АКФ с тиазидным диуретиком снижает риск развития гипокалиемии, связанный с приемом одного только диуретика.

Индапамид в монотерапии оказывает антигипертензивное действие длительностью до 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.
Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и снижением общего периферического сосудистого сопротивления.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при превышении рекомендуемой дозы достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.
Также установлено, что индапамид не влияет на метаболизм:

• липидов (триглицериды, холестерин липопротеинов низкой плотности и холестерин липопротеинов высокой плотности)
• углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин
Исследования гипотензивного и гиполипидемического видов лечения в предупреждении сердечных приступов (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), в котором использовались новые виды терапевтического лечения (амлодипин или ингибитор АКФ в качестве препаратов первой линии терапии) в сравнении с тиазидным диуретиком при легкой и умеренной гипертензии, не выявили значимых различий в сердечно-сосудистых исходах между терапией амлодипином и терапией тиазидными диуретиками.

Сочетание периндоприла и индапамида оказывает дозозависимый антигипертензивный эффект на диастолическое и систолическое артериальное давление у пациентов в положении «лежа» и «стоя», вне зависимости от возраста. Действие препарата сохраняется в течении 24 ч. Стойкий терапевтический эффект развивается менее, чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома «отмены». Доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает антигипертензивное действие синергического происхождения, что является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

Периндоприл
При приеме внутрь, периндоприл всасывается быстро, максимальная концентрация (Сmax) достигается в течение 1 часа. Период полураспада в плазме составляет 1 ч.

Периндоприл является пролекарством. 27 % принятой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата в организме образуется еще пять неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме достигается через 3-4 ч после приема препарата.
Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, и, следовательно - его биодоступность. Поэтому периндоприла эрбумин рекомендуется принимать один раз в сутки, перорально, утром перед завтраком. Связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %. В основном, связывание происходит с ангиотензин-конвертирующим ферментом (АКФ), но зависит от концентрации препарата.
Периндоприлат выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь равновесного состояния за 4 дня.

Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.
Поэтому, обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.
При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла меняется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс исходной молекулы замедляется вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается и коррекции дозы не требуется.

Индапамид
Индапамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Максимальная концентрация в плазме крови у людей достигается приблизительно через один час после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови составляет 79%.
Период полувыведения (T1/2) составляет 14–24ч (в среднем-18ч). Повторный прием не приводит к кумуляции.
Индапамид выводится, главным образом, с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры индапамида не изменяются.

Амлодипин
При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, Cmax достигается через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объем распределения равен примерно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы.

T1/2 из плазмы составляет 35-50 часов, что соответствует назначению препарата один раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени до образования неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится с мочой, 10% - в виде неизмененного амлодипина.
Время достижения Сmax амлодипина в плазме одинаковы у пожилых и у молодых пациентов.

У пожилых пациентов клиренс амлодипина снижается, что сопровождается увеличением AUC и T1/2.
Рекомендумый режим дозирования для пожилых тот же, хотя увеличение дозы должно проводится с осторожностью.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина замедляется

Для взрослых:

Для детей:

— лечение артериальной гипертензии у пациентов, у которых контроль АД достигается применением фиксированной комбинации периндоприл/индапамид с одновременным приемом амлодипина в тех же дозах.

• повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, индапамиду или любым другим сульфонамидам, амлодипину или другим производным дигидропиридина, к любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• выраженная артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• пациенты, находящиеся на диализе;
• нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других осложнений нейтропения встречается редко. Периндоприл с предельной осторожностью следует назначать пациентам с коллагенозами, применяющим иммуносупрессивное лечение, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, особенно при уже существующих нарушениях функции почек. У таких пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. В случае назначения периндоприла рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов; пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания (например, боль в горле, лихорадка) необходимо немедленно обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани редко встречается у пациентов, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, включая периндоприл. Данные явления могут наблюдаться в любое время во время лечения. В таких случаях следует незамедлительно прекратить прием периндоприла, пациент должен находиться под постоянным контролем до полного устранения симптомов. В тех случаях, когда отек наблюдался только в области лица и губ, он обычно проходил без лечения, хотя рекомендуется принимать антигистаминные препараты для облегчения симптомов.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. При выявлении отека в области языка, глотки или гортани, который может повлечь за собой обструкцию дыхательных путей, должна быть незамедлительно назначена соответствующая терапия, включающая п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0.3-0.5 мл), и/или приняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у чернокожих пациентов, получавших ингибиторы АПФ, частота случаев развития ангионевротического отека была выше, чем у светлокожих пациентов.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема препаратов этой группы.

Редко сообщалось о случаях развития ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов отмечалась боль в животе (с тошнотой или рвотой, или без них); в некоторых случаях не было зарегистрировано ангионевротического отека лица в анамнезе, а уровень C-1 эстеразы был в норме. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью процедур, включающих КТ брюшной полости, УЗИ или во время проведения операции. Симптомы проходили после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включить в дифференциальную диагностику пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ при абдоминальных болях.

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано по причине повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Периндоприл не следует начинать принимать раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы NEP (например, с рацекадотрилом), ингибиторами мишени рапамицина в клетках (например, с сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, с линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека (например, отечность дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без нарушения дыхания) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Следует соблюдать осторожность в начале приема рацекадотрила, ингибиторов мишени рапамицина в клетках (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и глиптинов (например, линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации
Были зарегистрированы отдельные случаи, когда у пациентов отмечались устойчивые анафилактоидные реакции с угрозой для жизни при приеме ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ следует использовать с осторожностью у пациентов с аллергией при проведении десенсибилизации, а также следует избегать приема ингибиторов АПФ у пациентов, проходящих иммунотерапию ядами. Однако можно избежать развития данных реакций путем временной отмены ингибиторов АПФ в течение не менее 24 часов до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП
У пациентов, получающих ингибиторы АПФ при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана, отмечены редкие случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Наступление таких реакций можно предотвратить путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП.

Гемодиализ
Известны случаи развития анафилактоидных реакций у пациентов, проходящих гемодиализ с использованием мембран с высокой плотностью потока (например, AN69) и одновременно находящихся на лечении ингибиторами АПФ. Таким пациентам следует назначать или применение мембран для диализа другого типа, или прием антигипертензивных препаратов другого класса.

Первичный альдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, воздействующими путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому использование данного препарата не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики, соли калия
Обычно не рекомендуется сочетать периндоприл с калийсберегающими препаратами, добавками калия или калийсодержащими заменителями соли.

Печеночная энцефалопатия
Индапамид: при нарушении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызвать, особенно в случае дисбаланса электролитов, печеночную энцефалопатию, которая, прогрессируя, может привести к печеночной коме. В таком случае следует немедленно прекратить прием диуретических средств.

Фоточувствительность
Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. При развитии во время терапии явлений фотосенсибилизации, рекомендуется прекращение лечения. Если необходимо повторное введение диуретика, рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнца или от искусственного ультрафиолетового излучения.

Беременность и лактация
Ингибиторы АПФ не следует принимать во время беременности. За исключением случаев, когда непрерывная терапия с помощью ингибиторов АПФ считается принципиально необходимой, пациентов, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты с установленным профилем безопасности применения во время беременности. Если беременность диагностирована, следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Нарушения функции почек
Применение препарата противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин).
Дозировки, содержащие 8 мг/2.5 мг периндоприла/индапамида (например, таблетки 8 мг/5 мг/2.5 мг и 8 мг/10 мг/2.5 мг) противопоказаны пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК <60 мл/мин).
Лечение также следует прекратить, если у пациента с артериальной гипертензией без предшествующего выраженного нарушения функции почек в ходе лабораторных исследований крови выявлена функциональная почечная недостаточность. Терапия может быть возобновлена либо в более низкой дозировке, либо только одним из компонентов.

При наблюдении таких пациентов обычно выполняют контроль уровней калия и креатинина через две недели лечения, а затем каждые два месяца в течение периода терапевтической стабильности. Нарушение функции почек отмечалось в основном у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени или с уже имеющейся почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии

Почечная недостаточность отмечалась, главным образом, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или предшествующей почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.
Как правило, не рекомендуется применять лекарственный препарат при двустороннем стенозе почечной артерии или у пациентов с одной функционирующей почкой.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны только в случае, когда функция почек в норме или нарушена незначительно (уровень креатинина ниже 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме следует корректировать с учетом возраста, массы тела и пола пациента в соответствии с формулой Кокрофта:
clcr = (140 - возраст) x масса тела / 0.814 x уровень креатинина в плазме
где: возраст в годах, масса тела в кг, уровень креатинина в плазме в мкмоль/л

Данная формула пригодна для мужчин пожилого возраста и подлежит корректировке для женщин путем умножения полученного результата на 0.85.
Гиповолемия, которая развивается в результате потери запасов воды и натрия, в связи с приемом диуретических средств в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Такая преходящая функциональная почечная недостаточность не имеет неблагоприятных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усугубить нарушение функции почек.

При наблюдении таких пациентов обычно выполняют частый контроль уровня калия и креатинина, через две недели лечения, а затем каждые два месяца в течение периода терапевтической стабильности.

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
Имеется риск развития внезапной гипотензии на фоне уже имеющегося снижения содержания натрия (особенно у пациентов, у которых артериальное давление было низким вначале, в случаях стеноза почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или цирроза с отеком и асцитом). Поэтому блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может вызывать, особенно во время первого введения препарата и в течение первых двух недель лечения, внезапное снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, подобное расстройство развивается остро, и начало процесса трудно предугадать.

Поэтому следует проводить систематическую проверку на наличие клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, которые могут возникнуть при интеркуррентном эпизоде диареи или рвоты. У таких пациентов следует проводить регулярный контроль уровня электролитов в плазме крови.
Выраженная гипотензия может потребовать внутривенного введения изотонического физиологического раствора. Преходящая гипотензия не является противопоказанием к продолжению лечения. После восстановления удовлетворительного объема крови и стабилизации артериального давления лечение можно начинать снова либо в уменьшенной дозе, либо с применением только одного из компонентов.

Двойная блокада РААС
Имеются данные, свидетельствующие о том, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена обуславливает увеличение риска развития гипотензии, гиперкалиемии и сниженной функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.
Если терапия на основе двойной блокады считается абсолютно необходимой, ее следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, а также при условии проведения частого и тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Не следует одновременно назначать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Реноваскулярная гипертензия
Лечение реноваскулярной гипертензии осуществляется путем реваскуляризации. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть благоприятным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургического вмешательства, или у которых проведение такой операции не представляется возможным.
Имеется повышенный риск развития гипотензии и почечной недостаточности, если пациент с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии в одной функционирующей почке принимает ингибиторы АПФ. Лечение диуретиками может являться сопутствующим фактором. Утрата функции почек может наблюдаться даже при незначительном изменении уровня креатинина в сыворотке у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Если препарат Ко-Амлесса назначают пациентам со стенозом почечной артерии или с подозрением на стеноз почечной артерии, лечение следует начинать в стационаре с низкой дозы препарата. Следует контролировать функцию почек и уровень калия, поскольку у некоторых пациентов развилась функциональная почечная недостаточность, которая прошла при прекращении лечения.
Дозировки 8 мг/5 мг/2.5 мг и 8 мг/10 мг/2.5 мг не применимы для пациентов с известным или предполагаемым стенозом почечной артерии, поскольку лечение следует начинать в условиях стационара в дозировке ниже 8 мг/5 мг/2.5 мг или 8 мг/10 мг/2.5 мг.

Пациенты с диагностированным атеросклерозом
Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения. Лечение следует начинать с низких доз.

Сердечная недостаточность
Применять препарат у пациентов с сердечной недостаточностью следует с осторожностью. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV) лечение должно быть начато под наблюдением врача и с более низких доз. Не следует прекращать применение бета-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью: ингибиторы АПФ нужно добавить в схему терапии бета-адреноблокаторами.
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по NYHA) частота возникновения отека легких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку возможно увеличение риска сердечнососудистых осложнений и смертности.

Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия
Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (опасность спонтанного повышения уровня калия) лечение следует начинать с низких доз и под контролем врача. У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Кашель
Сообщалось о случаях появления сухого кашля при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Кашель носит стойкий характер, исчезает при прекращении лечения. Следует учитывать ятрогенную этиологию данного симптома. Если назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента все еще является предпочтительным, можно рассмотреть возможность продолжения лечения.

Хирургические вмешательства/анестезия
Ингибиторы АПФ могут спровоцировать падение АД при проведении анестезии, особенно если используемый анестетик обладает гипотензивным действием. Поэтому лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, рекомендуется, по возможности, прекратить за 1 день до проведения хирургической операции.

Нарушение функции печени
В редких случаях терапия ингибиторами АПФ сопровождалась синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) заканчивался летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и пройти медицинское обследование.

У пациентов с нарушенной функцией печени пролонгирован Т1/2 амлодипина и повышены значения AUC; рекомендации по дозированию не утверждены. Соответственно, лечение следует начинать с низких доз амлодипина и соблюдать осторожность, как в начале лечения, так и при увеличении дозы препарата. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени могут потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.
При нарушении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут приводить к развитию печеночной энцефалопатии. В таком случае следует немедленно прекратить прием диуретических средств.

Водно-электролитный баланс
Уровень натрия
Следует проверить до начала лечения, а затем необходимо проверять через равные промежутки времени. Любое лечение диуретическими препаратами может привести к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями. Первоначально снижение уровня натрия может протекать бессимптомно, поэтому необходим контроль данного показателя на регулярной основе. Чаще следует проводить анализ у пациентов пожилого возраста и у пациентов с циррозом печени.
Гипонатриемия с гиповолемией может являться причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, частота и степень которого незначительны.

Гиперкалиемия
Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся следующие: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст >70 лет, сахарный диабет, гипоальдостеронизм, интеркуррентные явления, в частности дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавок калия или калийсодержащих заменителей солей; а также прием других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм / сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ацетилсалициловая кислота ≥3 г/день, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус). Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей солей, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к развитию серьезной аритмии, иногда с летальным исходом. Калийсберегающие диуретики и блокаторы ангиотензиновых рецепторов следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек.

Гипокалиемия
Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском, связанным с применением тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные нарушения. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, особенно на фоне тяжелой гипокалиемии. Следует избегать снижения уровня калия (<3.4 ммоль/л) в группах пациентов с высоким риском, а именно у пациентов пожилого возраста и/или у субъектов с недостаточностью питания, независимо от того, принимают ли они несколько препаратов, у пациентов с циррозом печени, отеками и асцитом, у пациентов с коронарной болезнью и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия способствует увеличению токсического действия сердечных гликозидов на сердце и риска нарушений сердечного ритма.

Пациенты с увеличением интервала QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения заболевания: носит ли оно врожденный или ятрогенный характер. Гипокалиемия, как и в случае брадикардии, выступает фактором, который способствует развитию серьезных нарушений ритма, в частности, пируэтной тахикардии, которая может привести к летальному исходу.
Во всех случаях необходимо чаще контролировать уровень калия. Первое измерение уровня калия в плазме крови выполняют в течение первой недели после начала лечения.
При низком уровне калия требуется его корректировка. Гипокалиемия на фоне низких концентраций магния может быть резистентной к лечению до тех пор, пока не будет проведена корректировка содержания магния в сыворотке крови.

Уровень магния
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, включая индапамид, повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Содержание кальция
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снизить выведение кальция с мочой и привести к умеренному и кратковременному повышению уровня кальция в плазме. Значительно повышенный уровень кальция может быть связан с развитием недиагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях лечение следует прекратить до исследования функции паращитовидной железы.

Мочевая кислота
У пациентов с гиперурикемией может увеличиваться частота обострения приступов подагры.

Литий
Одновременное применение лития и комбинации периндоприл/индапамид, как правило, не рекомендуется.

Спортсмены
Спортсмены должны учитывать, что данный продукт содержит активное вещество (индапамид), которое может давать положительную реакцию в допинг-тестах.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
Сульфонамиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой кратковременной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают потерю остроты зрения или боль в глазах, которые возникают, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала приема лекарственного препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно скорее прекратить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Расовая принадлежность
Периндоприл (как и другие ингибиторы АПФ) оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, из-за более высокой распространенности состояний с низким содержанием ренина у данной категории пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Пациенты пожилого возраста
Перед началом лечения следует оценить функцию почек и уровень калия. Начальная доза впоследствии корректируется в соответствии с изменением артериального давления, особенно при наличии водно-электролитных нарушений, чтобы избежать внезапного развития гипотензии. При этом увеличивать дозу препарата следует с осторожностью.

Использование в педиатрии
Эффективность и переносимость препарата у детей и подростков не установлены.

Натрий
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть фактически «не содержит натрия».

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния препарата Ко-Амлесса на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились. При вождении транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать, что во время лечения может периодически возникать головокружение или чувство усталости.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; эозинофилия: периндоприл — нечасто.

Со стороны иммунной системы. Аллергические реакции: амлодипин — очень редко.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гиперкалиемия, которая исчезает после отмены препарата: периндоприл — нечасто; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко; гипогликемия: периндоприл — нечасто; снижение уровня калия с гипокалиемией, в частности тяжелой степени, у пациентов высокого риска: индапамид — частота неизвестна; гипонатриемия: периндоприл — нечасто, индапамид — частота неизвестна.

Со стороны психики. Спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко; бессонница: амлодипин — нечасто; изменения настроения (включая тревогу): амлодипин — нечасто; нарушения настроения: периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто; нарушения сна: периндоприл — нечасто.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезии: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко; спутанность сознания: периндоприл — очень редко; гипертония: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; гипестезия: амлодипин — нечасто; извращение вкуса (дисгевзия): периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто, амлодипин — часто.

Со стороны органа зрения. Нарушение зрения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; диплопия: амлодипин — нечасто.

Со стороны органа слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто.

Со стороны сердца. Стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов с высоким риском: периндоприл и амлодипин — очень редко; пальпитация: периндоприл — нечасто, амлодипин — часто; пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт (torsade de pointes), с возможным летальным исходом: индапамид — частота неизвестна; тахикардия: периндоприл — нечасто.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин — часто; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; инсульт может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска: периндоприл — очень редко; васкулит периндоприла — нечасто, амлодипин — очень редко.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — очень редко; одышка периндоприла — часто, амлодипин — нечасто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко; ринит: периндоприл — очень редко, амлодипин — нечасто.

Со стороны пищеварительной системы. Боль в абдоминальной области: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; диарея: периндоприл — часто, амлодипин — часто; диспепсия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; нарушение перистальтики кишечника: амлодипин — часто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушение функции печени: индапамид — очень редко; при наличии печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Отек Квинке: амлодипин — очень редко; зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; сыпь: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезные высыпания: индапамид — часто; крапивница: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; реакции гиперчувствительности, в основном дерматологические, у пациентов, имеющих склонность к аллергическим и астматическим реакциям: индапамид — нечасто; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко; фотосенсибилизация: периндоприл — нечасто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; возможно усиление проявления имеющейся острой системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна; пемфигоид: периндоприл — нечасто.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Судороги в мышцах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; миалгия: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; боль в спине: амлодипин — нечасто.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание: амлодипин — нечасто; ОПН: периндоприл — очень редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто.

Общие нарушения. Астения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отеки: амлодипин — часто; боль в грудной клетке: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогания: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто; гипертермия: периндоприл — нечасто.

Периндоприл/индапамид
Симптомы: наиболее вероятной нежелательной реакцией в случае передозировки является развитие гипотензии и возможно рефлекторной тахикардии, иногда связанной с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие развития гиповолемии). Может возникнуть нарушение водно-солевого баланса (низкий уровень натрия, низкий уровень калия).

Лечение: первые меры, которые необходимо предпринять, заключаются в быстром выведении препарата путем промывания желудка и/или введения активированного угля, затем следует восстановить водно-электролитный баланс в специализированном центре до нормального состояния.
В случае развития выраженной гипотензии пациента кладут в положение лежа с опущенной вниз головой. При необходимости можно выполнить внутривенную инфузию изотонического физиологического раствора или увеличить объем циркулирующей жидкости другим методом.
Периндоприлат - активная форма периндоприла - может быть удален из организма с помощью диализа. Однако в связи с тем, что амлодипин в значительной степени связывается с белками, диализ не является эффективным.

Амлодипин
Опыт применения амлодипина у людей с преднамеренной передозировкой ограничен.
Симптомы: доступные данные предполагают, что сильная передозировка амлодипина может привести к избыточной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летальным исходом.

Лечение: в случае клинически значимой артериальной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, необходимо проведение активной сердечно-сосудистой поддерживающей терапии, включая частый мониторинг деятельности сердца и функции дыхания, приподнятые нижние конечности, контроль ОЦК и диуреза.
Вазоконстрикторы могут помочь восстановлению сосудистого тонуса и АД при условии, что применение таких препаратов не противопоказано. Для снятия блокады кальциевых каналов может быть эффективно в/в введение глюконата кальция.
В некоторых случаях целесообразно провести промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение до 2 ч после приема 10 мг амлодипина привело к уменьшению скорости его всасывания. В связи с тем, что амлодипин в значительной степени связывается с белками, диализ не эффективен.

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой развития таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией препаратом, воздействующим на РААС.

Гиперкалиемия, вызванная применением лекарственных средств
Хотя содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, гиперкалиемия может возникнуть у некоторых пациентов, принимающих Ко-Амлессу. Некоторые лекарственные препараты или терапевтические средства могут увеличивать вероятность развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Комбинация указанных препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. В связи с этим, комбинация указанных препаратов с Ко-Амлессой не рекомендуется. Если одновременное применение показано, их следует применять с осторожностью и при частом мониторинге уровня калия в сыворотке крови.

Одновременный прием противопоказан
Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью повышен риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральное лечение: экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такое как диализ или гемофильтрация, на основе мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитрильные мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом повышает риск развития анафилактоидных реакций тяжелой степени. В таком случае следует рассмотреть возможность применения диализной мембраны другого типа или антигипертензивного препарата другого класса.

Сакубитрил/валсартан: противопоказано сопутствующее применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном, поскольку это увеличивает риск развития ангионевротического отека.

Одновременный прием не рекомендован
Алискирен: у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, или у пациентов без нарушения функции почек, увеличивается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II: в научной литературе сообщалось, что у пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов приводит к более частому развитию гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшению функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, действующего на систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Двойная блокада (например, путем сочетания ингибитора АПФ с антагонистом рецептора ангиотензина II) может применяться только в отдельных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин: риск усиления нежелательных реакций, таких как ангионевротический отек.

Препараты лития: сообщалось о случаях обратимого увеличения концентраций лития в сыворотке крови и развития токсических реакций во время одновременного применения лития и ингибиторов АПФ. Не рекомендуется применять периндоприл в сочетании с индапамидом и препаратами лития, но, если такая комбинация является необходимой, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или калийсодержащие заменители соли: возможна гиперкалиемия (потенциально летальная), в частности у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Не рекомендуется применять периндоприл в сочетании с указанными лекарственными препаратами. Если сопутствующее применение препарата тем не менее показано, следует соблюдать осторожность и выполнять частый контроль содержания калия в сыворотке крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. раздел «Сопутствующее применение, требующее особых мер предосторожности».
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): пациенты, принимающие ко-тримоксазол при сопутствующей терапии (триметоприм/сульфаметоксазол), могут подвергаться повышенному риску развития гиперкалиемии.

Одновременный прием, при котором требуется особая осторожность
При одновременном применении с баклофеном наблюдается потенцирование антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, а также, при необходимости, проводить коррекцию дозы антигипертензивного средства.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (в том числе ацетилсалициловая кислота в дозе ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может стать причиной снижения гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Одновременное применение указанных препаратов также повышает риск нарушения функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также рекомендовано осуществлять контроль функции почек до и периодически после начала лечения.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что совместное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может вызвать или усиливать гипогликемический эффект с риском развития гипогликемии, что наиболее вероятно у пациентов с почечной недостаточностью и в первые недели терапии.

У пациентов, принимающих диуретики без калийсберегающих свойств, особенно у таковых с гиповолемией и/или дефицитом солей, в начале приема ингибиторов АПФ может развиться избыточное снижение АД. Риск артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, повышения употребления жидкости или соли перед началом лечения, а также назначения периндоприла в низких начальных дозах с последующим увеличением.

При артериальной гипертензии, когда возможны гиповолемия и/или дефицит солей вследствие приема диуретика, следует рассмотреть возможность или отмены диуретика до начала приема ингибитора АПФ с его последующим повторным введением, или начала терапии ингибитором АПФ с более низких доз с последующим увеличением.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих терапию диуретиками, ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, по возможности после снижения дозы диуретика.
Во всех случаях на первых неделях терапии ингибитором АПФ следует контролировать функцию почек (содержание креатинина).

Калийсберегающие диуретики - эплеренон или спиронолактон в дозах 12.5 мг и 50 мг/сут и ингибитор АПФ в низких дозах: у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональные классы по NYHA) с фракцией выброса <40%, предварительно получавших ингибиторы АПФ и "петлевые" диуретики, в случаях несоблюдения рекомендаций по применению данной комбинации, существует риск развития гиперкалиемии, потенциально летальной.
До начала приема данной комбинации следует исключить гиперкалиемию и почечную недостаточность.
Следует контролировать содержание калия и креатинина в плазме крови еженедельно на протяжении первого месяца лечения и далее - 1 раз в месяц.

Лекарственные препараты, которые приводят к развитию пируэтной тахикардии
Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном назначении индапамида и препаратов, вызывающих желудочковую тахикардию типа "пируэт", таких как:
- противоаритмические вещества класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- противоаритмические вещества класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилий, соталол);
- некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);
- другие вещества, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин.
Рекомендовано: профилактика и устранение гипокалиемии, при необходимости - контроль интервала QT на ЭКГ.

Препараты, снижающие уровень калия (амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (для системного применения), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства) при одновременном применении с индапамидом повышают риск снижения уровня калия (аддитивный эффект). Рекомендован контроль содержания калия и при необходимости его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, получающим сердечные гликозиды. Следует применять нестимулирующие слабительные средства.

При гипокалиемии возможно усиление токсического действия препаратов наперстянки. При комбинации с сердечными гликозидами следует контролировать содержание калия и показатели ЭКГ; при необходимости лечение должно быть пересмотрено.

Аллопуринол: сопутствующее применение с индапамидом может повышать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Одновременное применение, требующее осторожности
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен): хотя эта комбинация целесообразна у некоторых пациентов, возможно развитие гипокалиемии или гиперкалиемии (в частности, у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Необходимо проводить мониторинг уровня калия в плазме крови и ЭКГ, а при необходимости пересмотреть лечение.

На фоне приема метформина при возможной функциональной почечной недостаточности, у пациентов, принимающих диуретики, особенно, "петлевые" диуретики, возможно развитие лактацидоза. Не следует применять метформин, если содержание креатинина в сыворотке превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащего контрастного средства в высоких дозах. Перед назначением йодсодержащих препаратов следует провести регидратацию.

При одновременном применении с препаратами (солями) кальция имеется риск повышения содержания кальция вследствие снижения его экскреции с мочой.

При одновременном применении с циклоспорином: гиперкалиемия может развиться при одновременном приеме ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Имеется риск повышения уровня креатинина в связи с приемом индапамида без изменения уровня циклоспорина в циркулирующей крови, даже при отсутствии нарушения водно-электролитного баланса.

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия с циклоспорином и амлодипином у здоровых добровольцев и в других популяциях, за исключением пациентов с трансплататом почки, у которых наблюдалось вариабельное повышение минимальной концентрации циклоспорина (в среднем 0 – 40%). Следует контролировать уровни циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин, и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Гиперкалиемия может развиться при одновременном приеме ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке.

Одновременное применение амлодипина и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, антибиотики группы макролидов (эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к повышению плазменной концентрации амлодипина. Клинические проявления изменения фармакокинетических показателей могут быть более выраженными у пожилых пациентов. При необходимости рекомендовано регулярное медицинское наблюдение и коррекция доз.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин с амлодипином. Рекомендуется осуществлять тщательное наблюдение пациентов при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Рацекадотрил: известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут приводить к развитию ангионевротического отека. Данный риск может быть повышен при его одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственный препарат, который применяется при острой диарее).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): пациенты, принимающие одновременно ингибиторы mTOR, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека.

Ингибиторы mTOR являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При сопутствующем использовании амлодипин может усиливать действие ингибиторов mTOR.

Индукторы CYP3A4: при сопутствующем приеме известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может варьировать. Соответственно, рекомендуется контроль артериального давления и корректировка дозы во время и после одновременного приема сопутствующих препаратов, особенно сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, Hypericum perforatum).

Не рекомендуется принимать амлодипин с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, так как у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность препарата, что приводит к усилению эффекта снижения артериального давления.

Дантролен (инфузия): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии после введения верапамила и дантролена в/в. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного введения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, восприимчивым к развитию злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Такролимус: имеется риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении амлодипина, но фармакокинетический механизм такого взаимодействия до конца не изучен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при введении амлодипина, пациенту, получающему такролимус, требуется контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса.

Симвастатин: одновременное введение нескольких доз по 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводит к увеличению воздействия симвастатина на 77% по сравнению с применением симвастатина в отдельности. Ограничение дозы симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг в сутки.
При проведении клинических исследований взаимодействия установили, что амлодипин не оказывает влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Антигипертензивные препараты и вазодилататоры: сопутствующее применение данных препаратов может усилить гипотензивное действие периндоприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снизить артериальное давление.

Имипраминоподобные антидепрессанты трициклические антидепрессанты, нейролептики: усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшение антигипертензивного эффекта (задержка соли и воды в результате приема кортикостероидов).

Другие антигипертензивные препараты: одновременное применение с препаратом Ко-Амлесса может приводить к дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение этих препаратов с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития лейкопении.

Анестетики: ингибиторы АПФ способны усиливать гипотензивный эффект некоторых анестезирующих средств.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): риск усиления неблагоприятных эффектов, таких как ангионевротический отек, вследствие снижения активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото: редко сообщалось о развитии нитритоидных реакций (симптомы включают в себя покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов, которые проходят терапию инъекционными препаратами золота (натрий ауротиомалат) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Таблетки 2 мг/5 мг/0,625 мг: каждая таблетка содержит 2 мг периндоприла эрбумина, 5 мг амлодипина (в форме бесилата) и 0,625 мг индапамида.
Таблетки 4 мг/5 мг/1,25 мг: каждая таблетка содержит 4 мг периндоприла эрбумина, 5 мг амлодипина (в форме бесилата) и 1,25 мг индапамида.
Таблетки 4 мг/10 мг/1,25 мг: каждая таблетка содержит 4 мг периндоприла эрбумина, 10 мг амлодипина (в форме бесилата) и 1,25 мг индапамида.
Таблетки 8 мг/5 мг/2,5 мг: каждая таблетка содержит 8 мг периндоприла эрбумина, 5 мг амлодипина (в форме бесилата) и 2,5 мг индапамида.
Таблетки 8 мг/10 мг/2,5 мг: каждая таблетка содержит 8 мг периндоприла эрбумина, 10 мг амлодипина (в форме бесилата) и 2,5 мг индапамида.

По 10 таблеток в блистере (ОПА/А1/ПВХ пленка и алюминиевая фольга). 3 блистера с листком-вкладышем в картонной коробке.
По 14 таблеток в блистере (ОПА/А1/ПВХ пленка и алюминиевая фольга). 1 блистер с листком- вкладышем в картонной коробке.