Метотрексат

Methotrexate

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное, противоопухолевое, цитостатическое.

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м2, обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м2/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м2 в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Способ применения

Показания

- Острый лимфолейкоз
- трофобластическая болезнь
- рак кожи
- рак шейки матки и вульвы
- рак пищевода
- плоскоклеточный рак головы и шеи
- рак почечной лоханки и мочеточников
- остеогенная и мягкоклеточная саркома
- саркома Юинга
- рак легкого
- рак молочной железы
- герминогенные опухоли яичка и яичников
- рак печени
- рак почки
- ретинобластома
- медуллобластома
- рак полового члена
- лимфогранулематоз.
Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности адекватной терапии). Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности адекватной терапии).

Противопоказания

- выраженные нарушения функции печени и/или почек
- лейкопения
- тромбоцитопения
- беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Особые указания

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Побочные действия

Обзор побочных реакций

В целом частота и тяжесть острых побочных реакций связаны с дозой, частотой введения и продолжительностью воздействия значительных концентраций метотрексата в крови на органы-мишени.

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальные боли. Другими часто возникающими побочными реакциями являются недомогание, чрезмерная усталость, озноб и повышенная температура тела, головокружение и снижение сопротивляемости организма инфекциям. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются самыми ранними признаками проявления токсичности.

Побочные реакции по системам органов перечислены ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, лимфаденопатия и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые), нейтропения и эозинофилия.

Со стороны сердца: перикардит и перикардиальный выпот (редко — поражение сердца).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, затуманенность зрения, серьезные изменения зрения неясной этиологии и преходящая слепота/потеря зрения.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, стоматит, энтерит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис, мелена, желудочно-кишечные изъязвления и кровотечения, панкреатит, перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: анафилактоидные реакции, васкулит, повышение температуры тела (лихорадка), инфекция, сепсис, нодулез, гипогаммаглобулинемия и внезапная смерть.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, острый гепатит, хронический фиброз и цирроз, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность.

Инфекции: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, диссеминированный H.simplex, ЦМВ-инфекция, включая ЦМВ-пневмонию.

Со стороны обмена веществ и питания: сахарный диабет.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: стрессовые переломы, некроз мягких тканей, остеонекроз, артралгия, миалгия и остеопороз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, злокачественные лимфомы, которые могут регрессировать после отмены метотрексата, возникать у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, и поэтому не требовать цитотоксического лечения. Сначала следует отменить метотрексат и, если лимфома не регрессирует, следует начать соответствующее лечение.

Со стороны нервной системы: повышение давления цереброспинальной жидкости, нейротоксичность, арахноидит, парестезии, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парез и судороги. После приема низких доз иногда поступали сообщения о преходящих незначительных нарушениях когнитивных функций, изменениях настроения или необычных ощущениях в голове, развитии лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, цистит, гематурия, дисфункция мочеполовой системы, также наблюдалась протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища и гинекомастия, бесплодие, выкидыш (самопроизвольный аборт), пороки развития плода, потеря либидо/импотенция.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, фиброзом легких, пневмонией, вызванной Pneumocystis carinii, плевральным выпотом. Иногда наблюдались одышка, боль в груди, гипоксия, респираторный фиброз, фарингит и хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, альвеолит и легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, фотосенсибилизация, петехии, выпадение волос, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, болезненная эрозия псориатических бляшек, опоясывающий герпес, васкулит, крапивница, пигментные изменения, угри, экхимоз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фурункулез и телеангиэктазии. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны сосудов: гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз ретинальных вен (тромбоз вен сетчатки), тромбофлебит и ТЭЛА), васкулит.

Побочные реакции, зарегистрированные при ревматоидном артрите

Очень часто — повышение уровня печеночных ферментов, тошнота/рвота; часто — алопеция, диарея, головокружение, лейкопения, панцитопения, сыпь/зуд/дерматит, стоматит, тромбоцитопения.

Побочные реакции при псориазе

Частота побочных реакций, о которых сообщалось, очень схожа с таковой в исследованиях по ревматоидному артриту. В редких случаях могут появляться болезненные эрозии псориатических бляшек.

Пострегистрационный опыт

Поскольку в пострегистрационном периоде информация о возникновении побочных реакций поступает в виде спонтанных сообщений от популяций неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метотрексата.

В ходе пострегистрационного опыта применения метотрексата сообщалось о следующих побочных реакциях.

Инфекции и инвазии: инфекции (включая сепсис с летальным исходом), пневмония, пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis carinii), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий лишай, герпесвирусный гепатит H.simplex (герпетический гепатит), диссеминированный H.simplex (диссеминированная герпетическая болезнь), ЦМВ-инфекция (включая ЦМВ-пневмонию), реактивация инфекции гепатита В, обострение инфекции гепатита С.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые), эозинофилия, мегалобластная анемия, тромбоз почечных вен, лимфома, апластическая анемия, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны нервной системы: повышение давления в ликворе, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция (слабоумие), головокружение, парестезия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: хроническое интерстициальное заболевание легких, альвеолит, одышка, боль в груди, гипоксия, кашель, множественный выпот.

Со стороны ЖКТ: перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит, тошнота, панкреатит.

Со стороны печени: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, дерматит, петехии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия.

Нарушения во время беременности, послеродовом периоде и перинатальные состояния: смерть плода, выкидыш (самопроизвольный аборт).

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: урогенитальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия, озноб, недомогание, повышенная утомляемость, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны органа зрения: временная слепота/потеря зрения.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Форма выпуска

Раствор для инъекций, 10 мг/мл.
По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл препарата в шприц из бесцветного стекла I типа (USP/EP), оснащенный пластиковым поршнем и резиновым уплотнителем, без иглы, с luer lock адаптером и колпачком, или с фиксированной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей.
На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг.
Первичная упаковка
Таблетки 2,5 мг: по 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Таблетки 5 мг: по 20 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Таблетки 10 мг: по 10 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Вторичная упаковка
Один флакон помещают в картонную пачку вместе с Инструкцией по применению.