Орлистат

Orlistat

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Ингибирует желудочно-кишечные липазы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Орлистат является обратимым ингибитором желудочно-кишечных липаз. Действует в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с активным участком остатка серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты неспособны гидролизовать поступающие с пищей жиры в форме триглицеридов до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку непереваренные триглицериды не усваиваются, возникающий дефицит калорий может оказать положительное влияние на контроль массы тела.

Фармакодинамика

Эффект орлистата оценивался долей выделяемого с фекалиями жира, поступившего с пищей. В рекомендуемой терапевтической дозе 120 мг 3 раза в день орлистат ингибирует всасывание пищевых жиров примерно на 30%. Этанол не влияет на действие орлистата на предотвращение всасывания жира.

В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед оценивалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у взрослых лиц с нормальным весом и ожирением. Концентрация холецистокинина в плазме крови после приема пищи уменьшалась после многократных доз орлистата в двух исследованиях, в двух других исследованиях — существенно не отличалась от таковой при приеме плацебо. Не наблюдалось клинически значимых изменений в двигательной активности  желчного пузыря, составе или литогенности желчи, скорости пролиферации клеток толстой кишки, а также клинически значимого сокращения времени опорожнения желудка или понижения кислотности желудка. Кроме того, в этих исследованиях не наблюдалось влияния на уровни триглицеридов в плазме или системные липазы при введении орлистата. В 3-недельном исследовании с участием 28 здоровых добровольцев мужского пола орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа.

В 3-недельном исследовании с участием 32 подростков от 12 до 16 лет с ожирением орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка или меди. Баланс железа был снижен соответственно на 64,7 и 40,4 мкмоль/сут в группах получавших орлистат и плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция
Системное воздействие орлистата минимально. После перорального приема 360 мг 14С-орлистата радиоактивность плазмы достигла максимума примерно через 8 ч; концентрация интактного орлистата в плазме была близка к порогу обнаружения (≈5 нг/мл). В терапевтических исследованиях с мониторингом образцов плазмы обнаружение интактного орлистата в плазме было спорадическим, а концентрации — низкими (≈10 нг/мл или 0,02 мкМ) без признаков накопления и указывали на минимальную абсорбцию.

Распределение
In vitro орлистат на 99% связывался с белками плазмы (в основном с липопротеинами и альбумином).

Метаболизм
Масс-балансовое исследование с участием пациентов с ожирением, получавших перорально 14C-орлистат, показало, что два метаболита, M1 (продукт гидролиза β-лактонового кольца орлистата) и M3 ( метаболит M1, образующийся после расщепления боковой цепи N-формиллейцина), составляли приблизительно 42% от общей радиоактивности в плазме. M1 и M3 имеют открытое β-лактоновое кольцо и чрезвычайно слабую ингибирующую активность в отношении липаз (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем у орлистата). Ввиду слабой ингибирующей активности и низкого уровня в плазме крови при терапевтической дозе (в среднем 26 и 108 нг/мл для M1 и M3 соответственно через 2–4 ч после приема дозы) эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Первичный метаболит M1 имел короткий T1/2 (приблизительно 3 ч), тогда как вторичный M3 выводился более медленно (T1/2 приблизительно 13,5 ч).

Выведение
После однократной пероральной дозы 360 мг 14С-орлистата как у лиц с нормальным весом, так и у лиц с ожирением было установлено, что основным путем выведения является экскреция с калом неабсорбированного препарата. Орлистат и его метаболиты M1 и M3 также выводились с желчью. Приблизительно 97% введенной радиоактивности обнаруживалось в кале, 83% этого количества — в виде неизмененного вещества. Кумулятивная почечная экскреция общей радиоактивности составила <2% полученной дозы 360 мг 14С-орлистата. Время достижения полного выведения (с калом и мочой) составляло от 3 до 5 дней. Распределение орлистата, по-видимому, было одинаковым у пациентов с нормальным весом и ожирением. Основываясь на ограниченных данных, T1/2 абсорбированного орлистата составляет от 1 до 2 ч.

Особые группы населения
Фармакокинетическое исследование не проводилось для конкретных групп населения, таких как пожилые люди, представители разных рас и пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Способ применения

Показания

Снижение избыточной массы тела у взрослых пациентов (старше 18 лет) с индексом массы тела (ИМТ) более 28 кг/м2 при применении только в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30% суточной калорийности в виде жиров.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к орлистату или любому из компонентов препарата;
- синдром хронической мальабсорбции;
- холестаз;
- одновременное применение циклоспорина;
- одновременное применение непрямых антикоагулянтов (варфарина);
- одновременное применение ситаглиптина;
- беременность, период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.

Особые указания

Диета и физические упражнения являются важным компонентом программы снижения массы тела. Рекомендуется начинать диетическую программу и физические упражнения до начала терапии орлистатом. В период применения орлистата пациент должен получать умеренно гипокалорийную диету со сбалансированным содержанием питательных веществ, в которой приблизительно 30% составляют жиры. Рекомендуется, чтобы пища была богата фруктами и овощами. Программа диеты и физических упражнений должна быть продолжена и после того, как применение орлистата будет прекращено.

Необходимо иметь в виду, что частота и выраженность побочных эффектов повышаются при увеличении содержания в пище жиров. При уменьшении содержания жиров в пище вероятность возникновения побочных эффектов уменьшается. Рекомендуется, чтобы потребляемое в сутки количество жиров достаточно равномерно распределялось на все приемы пищи.

В процессе лечения орлистатом по мере снижения массы тела возможно улучшение течения часто сопутствующих ожирению патологических процессов, в т.ч. артериальной гипертензии, сахарного диабета, нарушений липидного обмена. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа перед началом терапии орлистатом следует проконсультироваться с врачом и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. Пациентам, принимающим гипотензивные и гиполипидемические препараты совместно с орлистатом, следует проконсультироваться с врачом и при необходимости провести коррекцию дозы этих лекарственных препаратов.

При возникновении диареи на фоне применения орлистата рекомендуется использование дополнительного метода контрацепции для предотвращения возможной неэффективности пероральных контрацептивов .

При появлении таких симптомов как слабость, утомляемость, повышение температуры тела, желтуха и потемнение мочи необходимо проконсультироваться с врачом для исключения нарушения функции печени.

При применении орлистата отмечались редкие случаи развития гипотиреоза и/или нарушения его контроля, что может быть обусловлено снижением всасывания йодированной соли и/или левотироксина натрия.

Побочные действия

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - маслянистые выделения из прямой кишки, отхождение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, метеоризм; часто - боль в животе, недержание кала, жидкий стул, учащение дефекации; частота неизвестна - незначительное кровотечение из прямой кишки, дивертикулит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ, гепатит, желчекаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гипероксалатурия, оксалатная нефропатия, которая иногда может приводить к развитию почечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - буллезная сыпь.

Прочие: частота неизвестна - чувство тревоги; при одновременном применении орлистата и антикоагулянтов непрямого действия отмечалось снижение концентрации в плазме крови протромбина и увеличение показателя международного нормализованного отношения (МНО).

Передозировка

При применении орлистата в дозе 800 мг однократно и в дозе до 400 мг 3 раза в день ежедневно в течение 15 дней как у лиц с нормальной массой тела, так и у пациентов с ожирением, значительных нежелательных реакций не выявлено. При применении орлистата в дозе 240 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев увеличения частоты дозозависимых нежелательных реакций не отмечено.

В большинстве сообщений о случаях передозировки орлистата в пострегистрационный период указания на нежелательные реакции либо отсутствуют, либо аналогичны тем, которые могут быть после приема рекомендованных доз препарата.

В случае передозировки необходима консультация врача. При значительной передозировке орлистата рекомендуется наблюдение за пациентом на протяжении 24 часов. По данным доклинических и клинических исследований системные эффекты, связанные с ингибированием липазы, как правило, быстро обратимы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении орлистата и циклоспорина возможно снижение концентрации циклоспорина в плазме крови, что может привести к уменьшению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Одновременное применение орлистата и циклоспорина противопоказано.

При одновременном применении орлистата с амиодароном отмечалось уменьшение концентрации амиодарона в плазме крови после однократного применения. Применение данной комбинации возможно только по рекомендации врача.

При одновременном приеме орлистата и варфарина или других антикоагулянтов может наблюдаться снижение концентрации протромбина и повышение МНО, что приводит к изменению гемостатических показателей. Одновременное применение орлистата и варфарина или других пероральных антикоагулянтов противопоказано.

Прием орлистата потенциально может ухудшать абсорбцию жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К и бета-каротина). Если показан прием поливитаминов, то их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема орлистата или перед сном.

Орлистат может снижать всасывание противоэпилептических препаратов, что может привести к возникновению судорог.

Орлистат способен опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов, что в отдельных случаях может привести к незапланированной беременности. В случае развития диареи на фоне применения орлистата рекомендуется применять дополнительный метод контрацепции.

При одновременном приеме с левотироксином натрия, в связи с уменьшением всасывания неорганического йода и/или левотироксина натрия, может развиться гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза.

Отмечались случаи снижения эффективности антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ, антидепрессантов и нейролептиков (включая препараты лития), совпадающие с началом применения орлистата у ранее компенсированных пациентов.

Форма выпуска

Капсулы, 60 мг, 120 мг
По 7, 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 20, 21, 30, 40, 42, 50, 80, 84 или 100 капсул в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, или крышками полипропиленовыми с системой "нажать-повернуть" или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).