Памидронат Медак

Pamidronate Medak

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Ингибирующее костную резорбцию

Фармакодинамика

Памидроновая кислота является ингибитором резорбции костной ткани, опосредуемой остеокластами. Она прочно связывается с кристаллами кальция фосфата (гидроксиапатита), препятствуя их растворению in vitro. Блокирование резорбции костной ткани остеокластами in vivo может быть неполным, и, как минимум, является следствием связывания препарата с минералами костной ткани.

Памидроновая кислота тормозит миграцию иредшествнников остеокластов в костную ткань, нарушая их созревание. Однако, местный и прямой антирезорбтивный эффект бисфосфонагов, обусловленный сродством к минеральным компонентам кости, является превалирующим механизмом действия in vivo и in vitro.

В экспериментальных исследованиях было показано, что памидроновая кислота, в случае введения перед или во время инокуляции или трансплантации опухолевых клеток, ингибирует индуцированный опухолью остеолизис.
Биохимические изменения, характеризующие угнетающий эффект памидроновой кислоты на индуцированную опухолью гиперкальциемию, проявляются снижением показателей кальция, фосфатов и, вторично, снижением экскреции кальция, фосфатов и гидроксипролина с мочой. Доза 90 мг обеспечивает нормокальциемию у более, чем 90% пациентов.

Нормализация концентрации кальция в сыворотке крови может также приводить к нормализации уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови у адекватно регидратированных пациентов. Уровень белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP) в сыровротке крови, связан обратной зависимостью с ответом на памидронат.

Лекарственные препараты, ингибирующие канальцевую реабсорбцию кальция или секрецию PTHrP, могут положительно влиять на терапевтический ответ у пациентов, не отвечающих на терапию памидроновой кислотой.
Гиперкальциемия может приводить к снижению объёма внеклеточной жидкости и снижению объёма клубочковой фильтрации. Контролируя гиперкальциемию, памидроновая кислота улучшает клубочковую фильтрацию и снижает повышенные показатели креатинина у большинства пациентов.

При применении в сочетании с системной противоопухолевой терапией памидронат уменьшает осложнения невертебральных переломов, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах по поводу этих осложнений, увеличивает время до первого перелома.

Памидронат также способен уменьшать боль в костях примерно у 50 % женщин с распространенным раком молочной железы и клинически подтвержденными костными метастазами. Основным критерием для назначения терапии у женщин с нарушениями, выявленными при сканировании костей, при отсутствии нарушений на обычных рентгенограммах, должен быть болевой синдром.

Было показано, что памидроновая кислота уменьшает боль, снижает число патологических переломов и потребность в лучевой терапии, корригирует гиперкальциемию и улучшает качество жизни пациентов с распространенной множественной миеломой.

Метаанализ данных применения бисфосфонатов у более чем 1100 пациентов с множественной миеломой продемонстрировал, что число пациентов, нуждающихся в лечении (ЧНЛ) для предотвращения одного вертебрального перелома, равно 10, ЧНЛ для предупреждения боли у одного пациента составило 11, при этом наилучшие показатели достигались при применении памидроната и клодроната.

Фармакокинетика

Памидроновая кислота проявляет выраженную тропность в отношении кальцифицированных тканей, которые считаются ”местом кажущейся элиминации“ памидроновой кислоты.

Концентрация памидроновой кислоты в плазме быстро возрастает сразу после начала инфузии и быстро снижается после её окончания. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 0,8 часа. Равновесная концентрация достигается при длительности инфузии более 2-3 часов. При внутривенной инфузии продолжительностью более 1 часа 60 мг препарата, максимальная концентрация памидроновой кислоты в плазме составляет около 10 нмоль/мл.

Подобный процент (приблизительно 50%) памидроновой кислоты распределяется в организме после назначения различных доз (30-90 мг) независимо от продолжительности инфузии (4 или 24 часа). Таким образом, накопление памидроновой кислоты в костях неограничено в количественном отношении и зависит исключительно от общей кумулятивной дозы. Доля циркулирующей памидроновой кислоты, связанной с белками плазмы, относительно мала (менее 50%) и может повышаться при патологическом увеличении концентрации кальция.

Памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится исключительно почками. После внутривенного введения около 20-55% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 72 часов в неизмененном виде. Остальная часть введенной дозы задерживается в организме на неопределенно длительное время. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, кажущиеся периоды полувыведения составляют, соответственно, 1,6 и 27 часов. Общий плазменный и почечный клиренс составляют 88-254 мл/мин и 38-60 мл/мин соответственно. В среднем плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин. Средний почечный клиренс - 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный и метаболический клиренс памидроновой кислоты незначителен. В связи с этим нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику памидроната динатрия. Тем не менее, клинические данные о пациентах с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. В связи с этим отсутствуют специальные рекомендации для пациентов этой группы.

Различий между содержанием памидроновой кислоты в плазме у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек не существует. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) содержание памидроновой кислоты (площадь под кривой «концентрация/время») было приблизительно в три раза выше, чем у пациентов с нормальными показателями функции почек (клиренс креатинина > 90 мл/мин).

Памидроновая кислота обладает низким потенциалом к взаимодействию с другими лекарственными препаратами как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками.

Способ применения

Показания

Заболевания, сопровождающиеся повышенной активностью остеокластов:
— костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома);
— гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Противопоказания

— повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам, а также к другим ингредиентам, входящим в состав препарата;
— беременность и период кормления грудью;
— детский возраст (опыт применения у детей отсутствует).

С осторожностью: нарушение функции почек

Особые указания

Терапию Памидронатом медак необходимо проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Памидронат медак нельзя вводить внутривенно струйно, его следует вводить только после предварительного разведения, путем медленной внутривенной инфузии.
Из-за риска развития клинически значимых нарушений функции почек, разовая доза Памидроната медак не должна превышать 90 мг, также следует соблюдать рекомендованные нормы разведения и скорости введения препарата. Обычно Памидронат медак в дозе 90 мг в 250 мл инфузионного раствора вводится в течение 2 часов. У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, дозу Памидроната медак, составляющую 90 мг, разводят в 500 мл инфузионного раствора и вводят в течение 4 часов и более.

В процессе лечения Памидронатом медак (перед каждой инфузией) необходим мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина, мочевины) и электролитов сыворотки крови (кальций, фосфор).
При ухудшении почечной функции на фоне терапии Памидронатом медак введение препарата должно быть прекращено.

Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, вследствие сопутствующего гипопаратиреоидизма. У пациентов, страдающих анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, должны регулярно оцениваться гематологические показатели.
У пациентов, страдающих заболеваниями сердца, особенно у пациентов пожилого возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической). Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этог о осложнения.

Случаи остеонекроза челюсти описаны у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекрозов челюсти являются злокачественные опухоли, сопутствующая терапия (например: химиотерапия, облучение, кортикостероиды) и сопутствующие состояния (например: анемии, коагулопатии, инфекции, предрасположенность к заболеваниям полости рта).
Большинство описанных случаев были прямо связаны со стоматологическими процедурами, такими, как экстракция зуба. Многие из этих пациентов получали полихимиотерапию или кортикостероиды и имели признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Терапии Памидронатом медак должен предшествовать осмотр полости рта. Во время лечения эти пациенты должны по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. При развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии Памидронатом медак хирургическое лечение может провоцировать ухудшение состояния. Больным, нуждающимся в стоматологическом лечении, предлагается прерывистый курс терапии Памидронатом медак, уменьшающий риск развития остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Памидронатом медак повышенной сонливости и/или головокружения. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфоцитопения; нечасто - анемия, лейкопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, включая анафилактические реакции, бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок, реактивация вирусов herpessimplexи herpeszoster.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - возбуждение, признаки спутанности сознания, головокружение, бессонница, повышенная сонливость, заторможенность; очень редко - эпилептоидные судороги, зрительные галлюцинации, клинические проявления гипокальциемии (парестезии, тетания, мышечный спазм).

Со стороны органов зрения: нечасто - увеиты (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, конъюнктивит; очень редко - ксантопсия (видение в желтом цвете), воспаление орбиты.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления; очень редко - снижение артериального давления, обострение болезней сердца (левожелудочковая недостаточность/сердечная недостаточность), сопровождающееся одышкой, отеком легких из-за скопления избыточной жидкости.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, анорексия, диарея, запор, диспепсия; очень редко - гастрит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - транзиторные боли в костях, артралгия, миалгия: нечасто - мышечные спазмы; редко - остеонекроз с вовлечением костей челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - локальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллаптоидный вариант, нефротический синдром, гломерулонефропатия, туболоинтерстициальный нефрит; очень редко - обострение сопутствующих заболеваний почек, гематурия, острая почечная недостаточность.

Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения препарата.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; нечасто - гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гипернатриемия с признаками спутанности сознания.

Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, сопровождающиеся недомоганием, ознобом, повышенной утомляемостью и приливами жара.

Передозировка

Симптомы: гипокальциемия (парестезия, тетания, артериальная гипотензия).

Лечение: в/в введение кальция глюконата.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение памидроновой кислоты с часто используемыми противоопухолевыми лекарственными препаратами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.

Совместное применение с другими бисфосфонатами, антигиперкальциемическими препаратами и кальцитонином может привести к развитию гипокальциемии с выраженными клиническими проявлениями (парестезия, тетания, снижение артериального давления).

Памидронат медак не следует применять совместно с другими бисфосфонатами.

Совместное применение памидроновой кислоты с кальцитонином у пациентов с выраженной гиперкальциемией приводит к ускоренному снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении памидроновой кислоты с другими потенциально нефротоксичными препаратами.
У больных с множественной миеломой при совместном применении памидроновой кислоты с талидомидом возрастает риск развития нарушений функции почек.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном назначении памидроната с антиангиогенными лекарственными препаратами (поскольку у пациентов, проходивших комбинированное лечение с такими препаратами, отмечалось повышение частоты развития остеонекроза челюсти).

Фармацевтическая несовместимость. Памидроновая кислота образует комплексы с двухвалентными катионами, в связи с чем ее нельзя добавлять в растворы, содержащие кальций. Также нельзя смешивать препарат с другими лекарственными препаратами.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 3 мг/мл.
По 15 мг/5 мл, 30 мг/10 мл, 60 мг/20 мл или 90 мг/30 мл в бесцветных стеклянных флаконах, закрытых пробкой из бромобутиловой резины с алюминиевой обкаткой и пластиковой защитной крышкой. 1 фл. помещен в картонную пачку.