Парсабив

Parsabiv

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Этелкальцетид (Etelcalcetidum )

Фармакологическая группа

Гормоны щитовидной и паращитовидных желез, их аналоги и антагонисты (включая антитиреоидные средства)

Из этой же фармакологической группы

Левотироксин натрия, Йодомарин, Тиамазол, Кальцитонин - Ратиофарм 200 МЕ, Вепрена, Миакальцик

Рецепт

Фармакологическое действие

Кальциймиметическое, снижающее уровень паратиреоидного гормона.

Фармакодинамика

Механизм действия. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальциймиметик. Этелкальцетид специфически связывается с кальцийчувствительными рецепторами (CaSR) и вызывает их активацию, что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) главными клетками паращитовидной железы.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. Уменьшение концентрации ПТГ ассоциируется с сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.

После однократного в/в болюсного введения этелкальцетида происходит быстрое (в течение 30 мин) снижение концентрации ПТГ. Выраженность и продолжительность снижения концентрации ПТГ усиливаются с увеличением дозы. Снижение концентрации ПТГ ведет к снижению концентрации кальция и ограничивает увеличение концентрации фосфатов после диализа. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 мес.

Данные клинических исследований

Оценка этелкальцетида проводилась в трех 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) при ХПН, находящихся на гемодиализе. Изучение этелкальцетида также проводилось в рамках одного многоцентрового неконтролируемого исследования по оценке безопасности перевода пациентов с вторичным ГПТ, находившихся на гемодиализе, с перорального приема цинакальцета на в/в введение этелкальцетида.

Эффективность и безопасность этелкальцетида у пациентов с вторичным ГПТ с ХПН, находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю, оценивались в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, достигших на протяжении периода оценки эффективности снижения концентрации ПТГ более чем на 30% по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены количеством пациентов со средним уровнем ПТГ ≤300 пг/мл и процентным изменением относительно исходных уровней во время периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, произведение кальций-фосфор (Са×Р).

В данных плацебо-контролируемых исследованиях участвовали в общей сложности 1023 пациента (509 получали этелкальцетид, 514 — плацебо).

Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. В исследованиях были получены схожие результаты: на протяжении периода оценки эффективности этелкальцетид в сравнении с плацебо статистически значимо увеличивал количество пациентов, у которых происходило снижение средней концентрации ПТГ более чем на 30% относительно исходного значения, количество пациентов со средней концентрацией ПТГ <300 пг/мл (вторичная оценка эффективности), а также вызывал статистически значимое снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р. Снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р в сыворотке крови поддерживалось на протяжении 78 нед лечения. Этелкальцетид вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от ее исходного значения, продолжительности диализа, предшествующего лечения цинакальцетом, а также применения стероловых форм витамина D.

Оценка эффективности и безопасности этелкальцетида также проводилась в 6-месячном рандомизированном цинакальцет-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 683 пациентов с вторичными ГПТ и ХПН, находившихся на гемодиализе. Этелкальцетид не уступал цинакальцету по количеству пациентов со снижением средней концентрации ПТГ >30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности. Этелкальцетид также превосходил цинакальцет в отношении вторичной конечной точки: среди пациентов, распределенных путем рандомизации в группу применения этелкальцетида, количество пациентов со снижением средней концентрации ПТГ >50% за время периода оценки эффективности, было выше, чем в группе применения цинакальцета. Статистически значимые различия между двумя группами отсутствовали в отношении вторичной конечной точки, которая оценивала среднее количество дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 нед лечения.

Оценка изменений концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на этелкальцетид проводилась у 147 пациентов. Результаты показали, что лечение этелкальцетидом в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови >8,3 мг/дл на момент перевода.

Фармакокинетика

Всасывание. У пациентов с ХПН и вторичным ГПТ, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после в/в введения одной дозы (5–60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2,5–20 мг). После в/в введения кинетика этелкальцетида демонстрировала триэкспоненциальный спад. На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3–4 ч процедуры гемодиализа концентрация этелкальцетида в плазме крови достигала практически равновесного состояния у пациентов с ХПН спустя 4 нед после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2–3 раза, а эффективный T1/2 составлял 3–5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХПН, которым требуется проведение гемодиализа, гемодиализ становится основным путем элиминации этелкальцетида.

Распределение. В популяционной фармакокинетической модели Vss составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями 14С-этелкальцетида в крови и плазме крови составляет примерно 0,6.

Метаболизм. Этелкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохрома CYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином.

Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а AUC продуктов биотрансформации была сопоставима с профилем этелкальцетида.

Выведение. У пациентов с ХПН, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ч. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате обнаружено примерно 60% 14С-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале — 7% в течение 175 дней периода сбора.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исследования in vitro показали, что этелкальцетид не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450.

Почечная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не проводились. Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХПН, находящимся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для использования у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе.

Масса тела, пол, расовая принадлежность и возраст. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что масса тела (от 29 до 163 кг), пол, раса и возраст (от 20 до 93 лет) не оказывают влияние на фармакокинетику этелкальцетида.

Пожилой возраст. Фармакокинетика этелкальцетида у пациентов в возрасте 65 лет и старше аналогична таковой у пациентов младше 65 лет.

Дети. Среди пациентов до 18 лет изучение фармакокинетики этелкальцетида не проводилось.

Способ применения

Показания

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата
- Не следует начинать лечение препаратом Парсабив при концентрации корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений
- Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:- Беременность и период грудного вскармливания

Особые указания

Этелкальцетид снижает сывороточную концентрацию кальция и может привести к развитию гипокальциемии.

Следует наблюдать за пациентом для выявления гипокальциемии. Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии, в течение одной недели после начала терапии или коррекции дозы, а также каждые 4 недели лечения этелкальцетидом. Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезии, миалгии, мышечные спазмы и судороги. Пациенту следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления симптомов гипокальциемии. При клинически значимом снижении концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке.

Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии. У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями-предикторами удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения.

Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения.

Снижение функции миокарда, артериальная гипотензия и хроническая сердечная недостаточность могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе (которая может ассоциироваться с уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови) необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения.

Пациентам, получающим этелкальцетид не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.

С осторожностью применять у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. В таких случаях необходимо тщательно контролировать концентрацию кальция в крови.

При длительном подавлении концентрации ПТГ ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни кости. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо уменьшить дозы или отменить терапию стероловыми формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию возобновляют в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ’ в пределах диапазона целевых значений.

Не отмечено изменения фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, вызванных наличием антител к этелкальцетиду, изначально присутствовавших, или выработанных во время лечения.

Побочные действия

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение концентрации кальция в крови; часто - гипокальциемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - декомпенсация хронической сердечной недостаточности, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы; часто - миалгия.

Передозировка

Отсутствуют клинические данные о передозировке этелкальцетида. Пациентам, получавшим диализ, этелкальцетид вводили в однократной дозе до 60 мг или в многократной дозе до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры диализа.

Симптомы: может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них и потребовать лечения.

Лечение: хотя этелкальцетид выводится при диализе, не проводилось изучение гемодиализа в качестве терапии его передозировки. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств при передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациента для выявления симптомов гипокальциемии.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение других лекарственных средств, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови, и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 2,5 мг/0,5 мл, 5,0 мг/1 мл, 10 мг/2 мл.
По 0,5 мл, 1,0 мл или 2,0 мл раствора во флаконе объемом 3 мл из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. 6 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. Одну прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.