Серетид

Seretide

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Салметерол (Salmeterolum), Флутиказон (Fluticasonum)

Фармакологическая группа

Бета- адреномиметики в комбинациях

Из этой же фармакологической группы

Беродуал Н, Ипратерол-натив, Аиртек, Зенхейл, Астмасол-солофарм, Кашнол

Рецепт

Фармакологическое действие

Бронходилатирующее, противоастматическое, противовоспалительное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Серетид - комбинированный препарат, который содержит салметерол и флутиказона пропионат, обладающие разными механизмами действия. Салметерол предотвращает возникновение симптомов бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострение заболевания. Препарат Серетид из-за более удобного режима дозирования может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист β2-адренорецепторов и ингаляционный ГКС из разных ингаляторов.

Салметерол - это селективный длительно действующий (до 12 ч) агонист β2-адренорецепторов, имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора.

Фармакологические свойства салметерола обеспечивают более эффективную защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты β2-адренорецепторов короткого действия.

In vitro исследования показали, что салметерол является мощным ингибитором высвобождения из легких человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D2, и имеет продолжительный период действия.

Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены. Ингибирование поздней фазы ответа сохраняется в течение более 30 ч после приема разовой дозы, в то время когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует.

Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхорасширяющей активности обладает дополнительным действием, не связанным с расширением бронхов, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС.

Флутиказона пропионат относится к группе ГКС для местного применения и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики, снижению частоты обострений бронхиальной астмы. Флутиказона пропионат не вызывает нежелательных явлений, которые наблюдаются при системном приеме кортикостероидов.

При длительном применении ингаляционного флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей даже при использовании в максимальных рекомендуемых дозах. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно улучшается, несмотря на предшествующее и текущее периодическое использование пероральных стероидов. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванного предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени).

Фармакокинетика

Нет данных, свидетельствующих, что при совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат влияют на фармакокинетику друг друга, и поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Серетид можно рассматривать по отдельности.

Исследование, проведенное с участием 15 здоровых добровольцев, которые одновременно получали салметерол (ингаляционное введение 50 мкг 2 раза/сут) и ингибитор изофермента CYP3A4 - кетоконазол (пероральный прием 400 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней, показало значительное повышение концентрации салметерола в плазме крови (увеличение Cmax в 1.4 раза и AUC в 15 раз). Не отмечалось увеличения накопления салметерола при приеме повторных доз. У трех пациентов лечение было отменено из-за удлинения интервала QTc или учащенного сердцебиения с синусовой тахикардией. У остальных 12 пациентов одновременное применение салметерола и кетоконазола не оказало клинически значимого эффекта на ЧСС, уровень калия в крови или длительность интервала QTc.

Всасывание

Салметерол действует местно в легочных тканях, поэтому его содержание в плазме крови не является показателем терапевтических эффектов. Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его Cmax в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После регулярных ингаляций салметеролом в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, Css которой составляют около 100 нг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже Css, наблюдавшихся в исследованиях токсичности. Не наблюдалось неблагоприятных воздействий при длительном регулярном применении препарата (в течение более 12 месяцев) у пациентов с обструкцией дыхательных путей.

Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора, при введении комбинации салметерола и флутиказона пропионата с помощью дозированного аэрозоля для ингаляций она составляет 5.3%. У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие. Вначале она более быстрая, но затем ее скорость замедляется.

Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад в системную абсорбцию вследствие низкой растворимости флутиказона пропионата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма; биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови.

Распределение

Нет данных о распределении салметерола.

Флутиказона пропионат имеет большой Vd в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%).

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до α-гидроксисалметерола путем алифатического окисления. При исследовании с повторным дозированием салметерола и эритромицина у здоровых добровольцев отсутствовали клинически значимые изменения фармакодинамических эффектов при приеме 500 мг эритромицина 3 раза/сут. Однако исследование взаимодействия салметерола и кетоконазола показало значительное увеличение концентрации салметерола в плазме крови.

Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выведение

Нет данных относительно выведения салметерола.

Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин) и конечным T1/2, равным примерно 8 ч. Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (<0.2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы.

Способ применения

Показания

- У пациентов с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной терапии ингаляционными кортикостероидами и периодического использования бета2-адреномиметика короткого действия "по требованию";
- У пациентов с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным кортикостероидом и бета2-адреномиметиком длительного действия.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- детский возраст до 4 лет.

С осторожностью
Как и все другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, препарат Серетид следует применять с осторожностью у пациентов с острым или латентным туберкулезом легких.

Препарат Серетид следует назначать с осторожностью при тиреотоксикозе.

Препарат Серетид следует применять с осторожностью при грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания.

При приеме любых препаратов группы симпатомиметиков, особенно при превышении терапевтических доз, возможно развитие таких сердечно-сосудистых явлений, как увеличение систолического АД и ЧСС. По этой причине препарат Серетид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. аритмиями, такими как суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Все симпатомиметические препараты в дозировках, превышающих терапевтические, могут вызвать транзиторное снижение уровня калия в сыворотке крови. Поэтому препарат Серетид следует с осторожностью назначать пациентам с гипокалиемией.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах. Поэтому препарат следует применять с осторожностью при глаукоме, катаракте, остеопорозе.

Имеются очень редкие сообщения о повышении уровня глюкозы в крови, поэтому больным сахарным диабетом следует применять препарат Серетид с осторожностью.

Особые указания

Препарат Серетид не предназначен для облегчения острых симптомов, поскольку в таких случаях следует применять быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор (например, сальбутамол). Пациентов нужно проинформировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острых симптомов.

Комбинация салметерола и флутиказона пропионата может использоваться для начальной поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов или ежедневное использование средств для купирования приступов) при наличии показаний к назначению ГКС и при определении приблизительной их дозировки.

Более частое применение бронходилататоров короткого действия для облегчения симптомов свидетельствует об ухудшении контроля заболевания, и в таких ситуациях пациент должен обращаться к врачу.

Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхоспастического синдрома представляет потенциальную угрозу жизни, и в таких ситуациях пациент тоже должен обращаться к врачу. Врач должен рассмотреть возможность назначения более высокой дозы ГКС. Если используемая доза препарата Серетид не обеспечивает адекватный контроль заболевания, пациент тоже должен обратиться к врачу.

Пациентам с астмой нельзя резко прекращать лечение препаратом Серетид из-за опасности развития обострения, дозу препарата следует снижать постепенно под контролем врача. У пациентов с ХОБЛ отмена препарата может сопровождаться симптомами декомпенсации и требует наблюдения врача.

В клинических исследованиях получены данные об увеличении частоты пневмонии у пациентов с ХОБЛ, получающих препарат Серетид. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии при ХОБЛ, поскольку клиническая картина пневмонии и обострения ХОБЛ часто схожи.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; однако вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные реакции включают синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Поэтому при лечении бронхиальной астмы, важно снижать дозу до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль над заболеванием.

В экстренных и плановых ситуациях, способных вызвать стресс, всегда необходимо помнить о возможности угнетения надпочечников и быть готовым к применению ГКС.

При проведении реанимационных мероприятий или хирургических вмешательств требуется определение степени надпочечниковой недостаточности.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционными ГКС.

Ввиду возможности угнетения надпочечников, пациентов, переведенных с пероральных ГКС на ингаляционную терапию флутиказона пропионатом, следует лечить с особой осторожностью и регулярно контролировать у них функцию коры надпочечников.

После начала лечения ингаляционным флутиказона пропионатом системные ГКС следует отменять постепенно, и такие пациенты должны иметь при себе специальную карточку пациента, содержащую указание о возможной потребности в дополнительном введении ГКС в стрессовых ситуациях.

У больных с обострением бронхиальной астмы, гипоксией необходимо контролировать концентрацию ионов К+ в плазме.

Имеются очень редкие сообщения о повышении уровня глюкозы в крови, и об этом следует помнить, назначая комбинацию салметерола и флутиказона пропионата больным сахарным диабетом.

В пострегистрационный период были получены сообщения о клинически значимом лекарственном взаимодействии между флутиказона пропионатом и ритонавиром, приводящем к системным эффектам ГКС, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, связанный с системными эффектами ГКС.

Данные клинического исследования безопасности салметерола, добавляемого к проводимой терапии бронхиальной астмы, по сравнению с плацебо показали, что частота летальных исходов, обусловленных бронхиальной астмой, была значительно выше в группе салметерола. При приеме салметерола по сравнению с плацебо риск серьезных нежелательных реакций со стороны дыхательной системы или летального исхода у пациентов афро-американского происхождения, предположительно, выше, чем у других пациентов. Значение фармакогенетических факторов или других причин неизвестно. Влияние, сопутствующее применению ГКС на риск возникновения летальных исходов у пациентов с астмой в этом исследовании не изучалось.

Как и другие ингаляционные препараты, препарат Серетид может вызывать парадоксальный бронхоспазм, проявляющийся нарастанием одышки непосредственно после применения. В этом случае следует незамедлительно применить быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить препарат Серетид, обследовать пациента и начать, при необходимости, альтернативную терапию.

Имеются сообщения о побочных реакциях, связанных с фармакологическим действием бета2-антагонистов, таких как тремор, субъективное чувство сердцебиения и головная боль. Однако данные реакции носят кратковременный характер, и их выраженность уменьшается при регулярной терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В клинических исследованиях не получено данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако следует учитывать побочные действия, которые может вызвать препарат.

Побочные действия

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз полости рта и горла, пневмония1,3, бронхит1,3; редко - кандидоз пищевода.
- Со стороны иммунной системы:реакции повышенной чувствительности со следующими проявлениями: нечасто - кожные реакции повышенной чувствительности, респираторные симптомы (одышка); редко - ангионевротический отек (преимущественно отек лица и орофаренгеальный отек), респираторные симптомы (бронхоспазм), анафилактические реакции, в т.ч. анафилактический шок.
- Со стороны эндокринной системы(см. раздел "Особые указания"):редко - синдром Кушинга, кушингоидные черты, адренальная супрессия, задержка роста у детей и подростков, пониженная минеральная плотность костных тканей.
- Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия4.
- Психические нарушения: нечасто - тревога, расстройство сна; редко - изменения поведения, такие как психомоторная гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей); частота не известна - депрессивный синдром и агрессивность (преимущественно у детей).
- Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль1; нечасто - тремор.
- Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта; редко - глаукома4.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия; редко - аритмии сердца (в т.ч. суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолии).
- Со стороны дыхательной системы: очень часто - назофарингит2,3; часто - першение в горле, охриплость голоса/дисфония, синусит1,3; редко - парадоксальный бронхоспазм
- Со стороны кожных и подкожных тканей: часто - ушибы1,3.
- Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, травматические переломы1,3, артралгия, миалгия.
Отмечаемые в результате применения агонистов β2-адренорецепторов фармакологические побочные эффекты, такие как тремор, учащенное сердцебиение и головная боль, как правило, преходящие, а их частота уменьшается при систематическом лечении.
Как и при применении других ингаляционных препаратов, может развиться парадоксальный бронхоспазм, который проявляется в увеличении хрипов и одышке непосредственно после приема дозы. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилятатора. Следует незамедлительно отменить препарат Серетид, произвести оценку состояния пациента и при необходимости назначить альтернативную терапию
В связи с наличием флутиказона пропионата в составе препарата у некоторых пациентов могут возникать огрубление или охриплость голоса и кандидоз (молочница) полости рта и глотки, и в редких случаях, пищевода. Огрубление голоса и частоту кандидоза полости рта и глотки можно уменьшить путем полоскания рта водой и/или чистки зубов после ингаляции. Симптоматический кандидоз полости рта и глотки можно лечить местными противогрибковыми препаратами, продолжая терапию препаратом Серетид.

Дети:
К возможным системным эффектам относятся синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников и задержка роста у детей и подростков. У детей также могут отмечаться следующие нежелательные явления:
тревога, расстройства сна и изменения поведения, такие как гиперактивность и раздражительность.

Передозировка

Очень важно регулярно пересматривать режим дозирования пациента и снижать дозу до самой низкой из рекомендованных доз, обеспечивающей эффективный контроль над заболеванием.

Симптомы

Ожидаемые симптомы и признаки передозировки салметерола типичны для чрезмерной бета2-адренергической стимуляции, и включают тремор, головную боль, тахикардию, повышение систолического АД и гипокалиемию.

Острая передозировка флутиказона пропионатом при ингаляционном введении может спровоцировать временное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней.

При приеме препарата в дозах выше рекомендованных в течение длительного периода времени возможно значительное подавление функции коры надпочечников. Описаны редкие случаи острого адреналового криза, которые возникали преимущественно у детей, получавших дозы препарата выше рекомендованных в течение длительного времени (несколько месяцев или лет). Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или любое быстрое снижение дозы вдыхаемого флутиказона пропионата, входящего в состав препарата Серетид®.

Лечение

Отсутствует специфическое лечение передозировки салметерола и флутиказона пропионата. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Лекарственное взаимодействие

Из-за опасности развития бронхоспазма следует избегать применения селективных и неселективных бета-адреноблокаторов, за исключением тех случаев, когда они крайне необходимы пациенту.

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона пропионата сопровождаются низкими концентрациями его в плазме вследствие интенсивного метаболизма при "первом прохождении" и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимое взаимодействие с участием флутиказона пропионата маловероятно.

Исследование лекарственного взаимодействия показало, что ритонавир - высокоактивный ингибитор изофермента CYP3A4 - может вызывать резкое повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола. В период пострегистрационных наблюдений были получены сообщения о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациентов, которые одновременно получали флутиказона пропионат (интраназально или ингаляционно) и ритонавир. Эти взаимодействия вызывали системные побочные эффекты, свойственные ГКС, такие как синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных побочных эффектов ГКС.

Исследования показали, что другие ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона пропионата в плазме, при котором практически не снижаются концентрации сывороточного кортизола. Несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении флутиказона пропионата и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола), поскольку при таких комбинациях не исключается вероятность повышения концентрации флутиказона пропионата в плазме, что может потенциально увеличить системные эффекты флутиказона пропионата.

При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение в качестве сопутствующей системной терапии кетоконазола значительно повышает концентрацию салметерола в плазме крови (увеличение Cmax в 1.4 раза и AUC в 15 раз). Это может приводить к удлинению интервала QTc. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола.

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии).

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Препарат Серетид совместим с кромоглициевой кислотой.

Форма выпуска

Аэрозоль для ингаляций дозированныйв виде суспензии белого или почти белого цвета.

1 доза салметерола ксинафоат 36.3 мкг, что соответствует содержанию салметерола 25 мкг, флутиказона пропионат 50 мкг.
Вспомогательные вещества:1,1,1,2-тетрафторэтан - до 75 мг.
120 доз - баллоны алюминиевые (1) с пластмассовым дозирующим устройством - коробки картонные.

Аэрозоль для ингаляций дозированныйв виде суспензии белого или почти белого цвета.

1 доза салметерола ксинафоат 36.3 мкг, что соответствует содержанию салметерола 25 мкг, флутиказона пропионат 125 мкг.
Вспомогательные вещества:1,1,1,2-тетрафторэтан - до 75 мг.
120 доз - баллоны алюминиевые (1) с пластмассовым дозирующим устройством - коробки картонные.

Аэрозоль для ингаляций дозированныйв виде суспензии белого или почти белого цвета.

1 доза салметерола ксинафоат 36.3 мкг, что соответствует содержанию салметерола 25 мкг, флутиказона пропионат 250 мкг.
Вспомогательные вещества:1,1,1,2-тетрафторэтан - до 75 мг.
120 доз - баллоны алюминиевые (1) с пластмассовым дозирующим устройством - коробки картонные.