Сибрава

Sibrava

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Инклисиран (Inclisiranum)

Фармакологическая группа

Другие гиполипидемические средства

Из этой же фармакологической группы

Алирокумаб, Ксеникал, Тиоктацид БВ, Тиоктовая кислота, Тиоктацид 600 Т, Орсотен

Рецепт

Фармакологическое действие

Гиполипидемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Инклисиран представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (миРНК), конъюгированную с тремя остатками N-ацетилгалактозамина (GalNAc) по кодирующей цепи для облегчения поглощения гепатоцитами. В гепатоцитах инклисиран использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад иРНК PCSK9. Это усиливает рециклинг и экспрессию рецепторов Хс-ЛПНП на мембране гепатоцитов, что повышает поглощение Хс-ЛПНП и снижает их уровень в кровотоке.

Фармакодинамика

После однократного п/к введения 284 мг инклисирана снижение уровня Хс-ЛПНП наблюдалось в течение 14 дней после приема дозы. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП с 38 до 51% наблюдалось через 30–180 дней после приема дозы. На 180-й день уровень Хс-ЛПНП все еще был снижен примерно на 53%.

После применения дозы 284 мг инклисирана в дни 1-й и 90-й средние уровни PCSK9 в сыворотке снижались примерно на 75 и 69% на дни 120-й и 180-й соответственно.

В клинических исследованиях после четырех доз инклисирана в дни 1-й, 90-й (3 мес), 270-й (~6 мес) и 450-й (~12 мес) снижался уровень Хс-ЛПНП, общего Хс, апо В и неХс-ЛПВП) (см. Клинические исследования).

Электрофизиология сердца

При дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ, инклисиран не увеличивает интервал QT в клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного п/к введения системная экспозиция инклисирана увеличивалась линейно и пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 800 мг инклисирана натрия. При рекомендованном режиме дозирования 284 мг концентрации в плазме достигали пика примерно через 4 ч после приема дозы со средней Cmax 509 нг/мл. Через 24–48 ч после введения инклисирана его концентрация становилась ниже предела обнаружения. AUC0–∞ составила 7980 нг·ч/мл. Фармакокинетические данные после многократного п/к введения и при однократном введении инклисирана были аналогичны.

Распределение

Инклисиран на 87% связывается с белками in vitro при соответствующих клинических концентрациях в плазме. После однократного п/к введения 284 мг инклиcирана здоровым взрослым кажущийся Vd составляет примерно 500 л. Было показано, что инклиcиран обладает высоким поглощением и селективностью к печени, органу-мишени для снижения уровня Хс.

Выведение

Конечный T1/2 инклиcирана составляет примерно 9 ч, и при многократном введении его кумуляции не происходит. Примерно 16% инклиcирана выводится через почки.

Метаболизм. Инклисиран в основном метаболизируется нуклеазами до более коротких нуклеотидов различной длины. Инклисиран не является субстратом для CYP450 или его переносчиков.

Особые группы пациентов

Пациенты мужского и женского пола и расовые или этнические группы

Популяционный фармакодинамический анализ был проведен на данных 4328 пациентов. Установлено, что возраст, масса тела, пол, раса и Cl креатинина не оказывают существенного влияния на фармакокинетику инклисирана.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетический анализ данных специального исследования почечной недостаточности выявил увеличение Cmax и AUC инклисирана примерно в 2,3–3,3 и 1,6–2,3 раза соответственно у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокие концентрации в плазме, снижение уровня Хс-ЛПНП было одинаковым во всех группах в зависимости от функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетический анализ данных специального исследования печеночной недостаточности выявил увеличение Cmax и AUC инклисирана примерно в 1,1–2,1 и 1,3–2,0 раза соответственно у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. Несмотря на более высокую концентрацию инклисирана в плазме, снижение уровня Хс-ЛПНП было сходным в группах пациентов, которым вводили инклисиран, с нормальной функцией печени и легкой печеночной недостаточностью. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью исходные уровни PCSK9 были ниже, а снижение уровня Хс-ЛПНП было меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Применение инклисирана не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования лекарственного взаимодействия

Официальных клинических исследований взаимодействия ЛС не проводилось. Инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450 или транспортеров. По данным популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение инклисирана не оказало клинически значимого влияния на концентрации аторвастатина или розувастатина. Ожидается, что инклисиран не будет вызывать лекарственного взаимодействия или подвергаться воздействию ингибиторов или индукторов ферментов CYP450 или транспортеров.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота появления антилекарственных антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа не позволяют провести значимое сравнение частоты появления антилекарственных антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антилекарственных антител в других исследованиях, включая исследования инклисирана.

Иммуногенность инклисирана оценивалась с помощью скрининговых и подтверждающих иммуноанализов для обнаружения связывания антител к инклисирану.

Образцы от 1830 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, были проверены на наличие антилекарственных антител (см. Клинические исследования). Подтвержденная положительная реакция была выявлена у 33 (2%) пациентов до приема инклисирана и у 90 (5%) пациентов в течение 18 мес лечения инклисираном. Приблизительно у 31 (2%) пациента, получавшего лечение инклисираном, с отрицательным образцом крови на исходном уровне наблюдался стойкий ответ антител к инклисирану, определяемый как два подтвержденных положительных образца, разделенных как минимум 16-ю нед, или один подтвержденный положительный окончательный образец. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к инклисирану на фармакодинамику, безопасность или эффективность инклисирана в течение периода лечения 18 мес. Однако долгосрочные последствия продолжения лечения инклисираном в присутствии связывающих антител к инклисирану неизвестны.

Способ применения

Показания

Препарат Сибрава показан к применению взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

- в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) или статином в сочетании с другой гиполипидемической терапией, если максимальная переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);

- в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией при непереносимости ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или при противопоказаниях к их применению.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к инклисирану, беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью
Пациенты, находящиеся на гемодиализе, тяжелое заболевание почек, тяжелое заболевание печени.

Особые указания

Гемодиализ

Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не изучалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, не следует проводить гемодиализ в течение как минимум 72 ч после введения инклисирана.

Содержание натрия

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 284 мг, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Сибрава не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Как и в случае с любыми другими препаратами, на фоне применения препарата Сибрава могут развиваться побочные эффекты, однако это происходит не у всех пациентов.
Если эти побочные эффекты приобретают тяжелое течение, сообщите об этом лечащему врачу, фармацевту или медицинскому работнику.

Часто - могут возникать не более чем у 1 человека из 10:

• реакции в месте введения, такие как боль, покраснение или сыпь

Передозировка

Если Вы превысили рекомендованную дозу препарата Сибрава
Инъекция данного препарата будет Вам сделана Вашим лечащим врачом или медицинским работником. В крайне маловероятном случае, если Вам введут слишком много препарата, врач или медицинский работник проведут исследование для выявления побочных эффектов.

Если Вы пропустили применение препарата Сибрава
Если Вы пропустили Ваш визит к врачу для введения инъекции препарата Сибрава, обратитесь к лечащему врачу или медицинскому работнику, как только Вы вспомнили об этом, чтобы согласовать Ваш следующий визит.
Если у Вас есть вопросы по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу или медицинскому работнику.

Лекарственное взаимодействие

Если Вы принимаете или недавно принимали какие-либо лекарственные препараты, в том числе отпускаемые без рецепта, сообщите об этом лечащему врачу.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения.
По 1,5 мл препарата помещают в предварительно заполненный шприц вместимостью 2,25 мл, состоящий из прозрачного стеклянного цилиндра (стекло типа I), укупоренного закрепленной иглой (27G1/2) с защитным колпачком с одного конца и поршнем с бромбутиловым плунжером с другого конца, поршень закреплен фиксатором.
По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.
По 1 контурной упаковке вместе с листком-вкладышем вкладывают в картонную пачку. Допускается наличие контроля первого вскрытия.