Устекинумаб

Ustekinumab

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Устекинумаб (Ustekinumabum)

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Из этой же фармакологической группы

Актемра, Такролимус, Анакинра, Иммард, Плаквенил, Мисол

Рецепт

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное, противопсориатическое

Фармакодинамика

Механизм действия. Устекинумаб обладает высокой специфичностью к субъединице р40 ИЛ-12 и ИЛ-23. Блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не взаимодействует с ИЛ-12 и ИЛ-23, связанными с рецептором ИЛ-12R-β1, поэтому его воздействие на комплемент- или антителозависимую цитотоксичность клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23, маловероятно.

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 активирует NK-клетки, стимулирует дифференциацию CD4+ Т-клеток до Т-хелперов 1 (Th1), а также усиливает выработку интерферона гамма. ИЛ-23 стимулирует образование Т-хелперов 17 (Th17) и увеличивает секрецию ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22. Уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 повышены в крови и коже у пациентов с псориазом. Концентрация ИЛ-12/23р40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12B, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, гены ИЛ-12 и ИЛ-23 имеют повышенную экспрессию в пораженной псориазом коже, и обусловленная ИЛ-12 выработка интерферона гамма прямо пропорциональна выраженности псориатического заболевания. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки обнаруживались в энтезисах на мышиных моделях воспалительного артрита, в которых ИЛ-23 вызывал энтезиальное воспаление.
Устекинумаб проявляет клиническую эффективность при псориазе и псориатическом артрите посредством связывания субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 и нарушения выработки цитокинов Th1 и Th17, которые являются ключевыми звеньями патогенеза данных заболеваний.

Фармакологический эффект. Применение устекинумаба приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью.

У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом устекинумаб не оказывает существенное влияние на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови. Концентрация системных маркеров воспаления у пациентов, принимающих устекинумаб, находится в пределах нормы, а показатели 4 маркеров (MDC, VEGF, MCSF-1 и YKL-40) незначительно отличаются от таковых в группе плацебо.

Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза до начала применения и через 2 нед лечения, показал, что применение устекинумаба приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1), ФНО-альфа, интерферон гамма индуцибельный белок-10 (IP-10) и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения у пациентов с псориазом.

Клинический эффект лечения псориаза и псориатического артрита, по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориазом с лучшим результатом по шкале оценки площади и тяжести псориаза (PASI) среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориатическим артритом, достигших оценки ACR 20 по шкале американской коллегии ревматологии (ACR), наблюдается более высокая средняя концентрация устекинумаба в плазме крови по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Число пациентов с псориатическим артритом, достигших улучшения по шкале ACR 20 и ACR 50, увеличивалось по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Иммунизация. В долгосрочном клиническом исследовании III фазы у пациентов, получавших устекинумаб по крайней мере 3,5 года, развивался иммунный ответ, схожий с таковым у контрольной группы пациентов с псориазом, но не проходящих систематическое лечение, при введении вакцины, содержащей пневмококковый полисахарид, или противостолбнячной вакцины.

У примерно одинакового количества пациентов, получавших лечение устекинумабом, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител. Титры антител также были примерно одинаковы.

Фармакокинетика

Всасывание. Среднее Tmax в плазме крови после однократного п/к введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составляло 8,5 дня. У пациентов с псориазом эта величина при дозах 45 или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения пациентам с псориазом составила 57,2%.

Распределение. Среднее значение Vd устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалось от 57 до 83 мл/кг.

Метаболизм. Метаболический путь устекинумаба неизвестен.

Выведение. Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг. Средний Т1/2 устекинумаба у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом составлял примерно 3 нед и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 дней.

Линейность. Системная экспозиция устекинумаба (Сmах и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0,09 до 4,5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 до 240 мг.

Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений было в основном предсказуемо. Css устекинумаба в плазме крови достигается к 28-й нед при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 нед спустя после первого применения, затем каждые 12 нед). В среднем, Css у пациентов с псориазом составляет 0,21–0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47–0,49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции устекинумаба в сыворотке крови не наблюдалось на протяжении лечения при режиме дозирования 1 инъекция каждые 12 нед.
Влияние массы тела пациента на фармакокинетику. Концентрация устекинумаба в плазме крови зависит от массы тела пациента с псориазом и/или псориатическим артритом. При введении одинаковых доз (45 или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя Cmin устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили дозу 90 мг, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили дозу 45 мг.

Популяционный фармакокинетический анализ. По данным, полученным у пациентов с псориазом, кажущийся клиренс (CL/F) и Vd (V/F) составляли 0,465 л/сут и 15,7 л соответственно. Т1/2 устекинумаба составлял примерно 3 нед. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на CL/F. На CL/F устекинумаба влияла масса тела пациента, при этом у пациентов с большей массой тела величина CL/F была больше. Средний CL//F у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. V/F у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Аналогичные результаты получены при подтверждающем анализе популяционных данных среди пациентов с псориатическим артритом.

Было проанализировано влияние коморбидных состояний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику устекинумаба у пациентов с псориазом. У пациентов с сахарным диабетом величина CL/F была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что существует тенденция увеличения клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом.
Особые группы пациентов

Дети от 12 до 18 лет. Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 12 до 18 лет с псориазом, получающих рекомендованную дозу, сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). Исследований фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов старше 65 лет не выявил влияние возраста на величины CL/F и V/F.

Нарушение функции почек. Данные о фармакокинетике устекинумаба у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.

Нарушение функции печени. Данные о фармакокинетике устекинумаба у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Другие группы пациентов. Фармакокинетика устекинумаба у пациентов с псориазом сравнима у популяций азиатского и неазиатского происхождения.

Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Способ применения

Показания

Для п/к введения

Взрослые и дети от 12 до 18 лет: бляшечный псориаз средней или тяжелой степени при отсутствии эффекта от лечения или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.

Взрослые: активный псориатический артрит (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом); болезнь Крона; язвенный колит.

Для в/в инфузий

Взрослые: болезнь Крона умеренной и тяжелой степени.

Противопоказания

Клинически значимая повышенная чувствительность к устекинумабу; серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез; злокачественные новообразования; беременность; кормление грудью; детский возраст до 12 лет (по показанию бляшечный псориаз), до 18 лет (по показанию псориатический артрит).

Особые указания

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Побочные действия

Побочные эффекты у взрослых пациентов

Наиболее частыми неблагоприятными явлениями (>5%) в контролируемых клинических исследованиях применения устекинумаба при псориазе и псориатическом артрите были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Побочные действия устекинумаба систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — одонтогенные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечасто — воспаление подкожной жировой клетчатки, опоясывающий лишай, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом частота инфекции и серьезной инфекции при применении устекинумаба и плацебо была одинакова (частота инфекции — 1,27 и 1,17 случая, частота серьезных инфекций — 0,01 (5/616) и 0,01 (4/287) случая на человеко-год лечения соответственно).

В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота инфекций при применении устекинумаба составляла 0,86 случая на человеко-год лечения. Частота возникновения серьезной инфекции составляла 0,01 случая на человеко-год лечения (107/9848). Серьезные инфекции включали дивертикулит, воспаление подкожной жировой клетчатки, аппендицит, холецистит и сепсис.
Нарушения психики: нечасто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — поражение лицевого нерва.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — орофарингеальная боль; нечасто — заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд; нечасто — шелушение кожи; редко — эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, эритема в месте введения, боль в месте введения; нечасто — реакции в месте введения (включая кровоизлияние, гематому, уплотнение, припухлость и зуд).

Описание некоторых побочных реакций

Злокачественные опухоли. В трех клинических плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла 0,16 (1/615) и 0,35 (1/287) случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота развития иных, чем меланома, форм рака кожи при применении устекинумаба и плацебо составляла 0,65 (4/615) и 0,7 (2/287) случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших устекинумаб, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.

Наиболее часто, помимо немеланомного рака кожи, наблюдались злокачественные опухоли простаты, кишечника, молочных желез и меланома.

Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших устекинумаб, составляла 0,61 случая на 100 человеко-лет (41/6770).

Реакции гиперчувствительности. В клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Иммуногенность. Примерно у 6% пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получавших устекинумаб, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу пациенты чаще имели более низкую эффективность устекинумаба, хотя наличие антител не исключает достижение клинического эффекта. Большинство пациентов с псориазом, имевших антитела к устекинумабу, обладали также и нейтрализующими такие антитела антителами.

Побочные эффекты у детей

Безопасность устекинумаба изучена у 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет при длительности терапии до 60 нед. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, сходны с таковыми у взрослых.

Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (включая сыпь и крапивницу); редко — серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — пустулезный псориаз; редко — псориатическая эритродермия.

Передозировка

Во время проведения клинических исследований пациентам однократно в/в вводили дозы до 6 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного для выявления признаков и симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начинать соответствующую симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Исследования лекарственного взаимодействия у людей не проводились.

Эффекты ИЛ-12 и ИЛ-23 на ферменты CYP450 были изучены in vitro на гепатоцитах человека. Исследование показало, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияли на ферменты CYP450 (CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или CYP3А4). Полученные результаты не предполагают необходимости корректировать дозы у пациентов, принимающих одновременно с устекинумабом ЛС, метаболизируемые ферментами CYP450.

Не следует применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.

При совместном применении устекинумаба и таких ЛС, как парацетамол, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид, взаимодействие не было выявлено. Безопасность и эффективность совместного применения устекинумаба с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими средствами для лечения псориаза не была оценена.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения. Упаковка: Каждый флакон содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) или 90 мг (90 мг/1,0 мл) устекинумаба.