Азитроміцин

Azithromycinum

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Азитроміцин.

Фармакодинаміка

 Азитроміцин - це макролідний антибіотик, що належить до групи азалідів. Молекула утворена шляхом додавання атому азоту до лактонного кільця еритроміцину A.

Тип дії
Механізм дії азитроміцину базується на пригніченні синтезу бактеріальних протеїнів шляхом зв’язування з рибосомною 50S субодиницею та інгібування транслокації пептидів.

Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки
Для азитроміцину основним фармакологічним параметром є AUC/MIC, що найкраще корелюється з його ефективністю.

Механізм резистентності
Відомо, що резистентність різних штамів бактерій до макролідів виникає за трьома механізмами, пов’язаними зі зміною цільової ділянки, модифікацією антибіотика або зміною транспорту антибіотика (відтік). Відтік у стрептококів підтверджується генами і результатом макроліднообмеженої резистентності (M фенотип). Цільова модифікація контролюється закодованими метилазами.
Повна перехресна резистентність існує між штамами еритроміцину, азитроміцину, інших макролідів і лінкозамідів щодоStreptococcus pneumoniae, бета-гемолітичних стрептококів групи A,Enterococcus spp.іStaphylococcus aureus, включаючи метицилінрезистентніStaphylococcus aureus(MRSA). Чутливі до пеніцилінуStreptococcus pneumoniae , ймовірно,більш чутливі до азитроміцину, ніж пеніцилінрезистентні штамиStreptococcus pneumoniae. МетицилінрезистентніStaphylococcus aureus(MRSA) менш ймовірно можуть бути чутливими до азитроміцину, ніж метицилінчутливіStaphylococcus aureus(MSSA).
Індукція значної резистентності якin vitro, так іin vivo відбувається при зростанні дилюції MIC < 1 дляStreptococcus pyogenes,Haemophilus influenzae іEnterobacterciae після дев’яти сублетальних проходжень діючої речовини і трьох розведень; вона зростає дляStaphylococcus aureus ,а розвиток резистентностіin vitroвнаслідок мутацій відбувається рідко.

Контрольна точка
Контрольні точки для типових бактеріальних патогенів, чутливих до азитроміцину за даними EUCAST:
-Staphylococcus spp.: чутливі ≤ 1 мг/л; резистентні > 2 мг/л
-Haemophilus spp.: чутливі ≤ 0,12 мг/л; резистентні > 4 мг/л
-Streptococcus pneumoniaeіStreptococcus A, B, C, G: чутливі ≤ 0,25 мг/л; резистентні
≥ 0,5 мг/л
-Moraxella catarrhalis: ≤ 0,5 мг/л; резистентні > 0,5 мг/л
-Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,25 мг/л; резистентні > 0,5 мг/л
Резистентність для окремих штамів може варіювати залежно від географічного положення і часу, тому бажано отримати місцеву інформацію щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Далі наведені лише приблизні рекомендації щодо можливої чутливості організмів до азитроміцину.

Зазвичай чутливі організми
Аеробні грамнегативні
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Інші мікроорганізми
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella spp .
Mycobacterium avium ,
Mycoplasma pneumoniae *
Штами, для яких можлива поява проблеми вторинної резистентності
Аеробні грампозитивні
Staphylococcus aureus(метицилін чутливі),
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes(еритроміцин опосередковані)
Інші
Ureaplasma urealyticum

Природно резистентні організми
Аеробні грампозитивні
Staphylococci MRSA , MRSE
Аеробні грамнегативні
Escherichia coli
Klebsiella spp .
Pseudomonas aeruginosa
Анаероби
Bacteroides fragilisgroup.

Фармакокінетика

Абсорбція
Після прийому внутрішньо біодоступність азитроміцину становить приблизно 37 %. Пікові рівні у плазмі досягаються через 2-3 години. Середня максимальна концентрація (Cmax) після одноразового прийому дози 500 мг становить приблизно 0,4 μг/мл.

Розподіл
Після прийому внутрішньо азитроміцин широко розподіляється по всьому організму.
Фармакокінетичні дослідження виявили значно вищі концентрації азитроміцину у тканинах (до 50 разів), ніж у плазмі. Це означає, що речовина екстенсивно зв’язується з тканинами (рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 31 л/кг).
У рекомендованих дозах кумуляції у сироватці/плазмі не відбувається. Натомість кумуляція відбувається у тканинах, де рівні значно вищі за сироваткові/плазмові рівні. Концентрація у цільових тканинах, таких як легені, мигдалини і простата, після прийому одноразової дози 500 мг перевищує MIC90 для ймовірних патогенів.
У ході експериментальних дослідженьin vitroтаin vivoазитроміцин кумулювався у фагоцитах, а вивільнення забезпечувалось активними фагоцитами. Дослідженнях на тваринах довели, що цей процес сприяє кумуляції азитроміцину у тканинах. Зв’язування азитроміцину з протеїнами плазми варіюється від 52 % при 0,05 μг/мл до 18 % при 0,5 μг/мл, залежно від сироваткової концентрації.

Метаболізм і виведення
Кінцевий час напіввиведення з плазми після виведення з тканин становить від 2 до 4 днів.
Приблизно 12 % від внутрішньовенної дози виводиться у незміненій формі з сечею за 3 дні; значна частка - у першу добу. Концентрації азитроміцину до 237 μг/мл були знайдені у людській жовчі через 2 дні після закінчення п’яти денного курсу лікування. Було визначено десять метаболітів (утворених шляхом N- і O-деметилювання, гідроксилювання десосамінового та агліконового кілець і розщеплення кладинозного кон’югату). Результати досліджень дають можливість припускати, що метаболіти не відіграють значної ролі у мікробіологічній активності азитроміцину.

Фармакокінетика у особливих групах пацієнтів
Ниркова недостатність
Після внутрішнього прийому одноразової дози азитроміцину 1 г середні значення Cmax і AUC0-120 у осіб з легкою та помірною нирковою недостатністю (швидкість гломерулярной фільтрації 10-80 мл/хв) зростали на 5,1 % і 4,2 % відповідно порівняно з нормальною нирковою функцією (ШГФ > 80 мл/хв). У осіб з тяжкою нирковою недостатністю середні значення Cmax і AUC0-120 зростали на 61 % і 35 % відповідно.

Печінкова недостатність
У пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю не було знайдено доказів значних змін сироваткової фармакокінетики азитроміцину порівняно з нормальною функцією печінки. У цих пацієнтів зростає виведення азитроміцину з сечею, можливо, для компенсації зниженого печінкового кліренсу.

Пацієнти літнього віку
Фармакокінетика азитроміцину у чоловіків літнього віку була подібною до такої у молодих; однак у жінок літнього віку відзначались вищі пікові концентрації (на 30-50 %), але не відбувалося значної кумуляції.
У добровольців літнього віку (> 65 років) завжди відзначались вищі (29 %) значення AUC після п’яти денного курсу, ніж у молодих добровольців (< 45 років). Однак ця різниця не є клінічно значущою, тому корекція дози не рекомендована.

Діти
Фармакокінетику досліджували у дітей віком від 4 місяців до 15 років, які приймали капсули, гранули або суспензію. При прийомі доз 10 мг/кг у перший день і 5 мг/кг у 2-5-й дні Cmax було дещо нижчим, ніж у дорослих - 224 µг/л у дітей віком 0,6-5 років і 383 µг/л у дітей віком 6-15 років. Період напіввиведення у старших дітей був у межах, очікуваних для дорослих (36 годин).

Спосіб застосування

Показання

Інфекції, спричинені чутливими до азитроміцину мікро організмами:

•  ЛОР-органів (ангіна, тонзиліт, фарингіт, трахеїт, синусит, зовнішній отит, гнійний та не уточнений середній отит);
• нижніх дихальних шляхів (інтерстиціальна та альвеолярна пневмонія, атипова пневмонія, не госпітальна пневмонія, гострий та хронічний бронхіти);
•  шкіри та м’яких тканин (хвороба Лайма (хронічна мігруюча еритема), фолікуліт, фурункульоз, целюліт, карбункул, вторинна піодермія тапіодерматози, імпетиго, інфекційний дерматит та міозит, бешиха);
•  генітальні інфекції (уретрит, простатит, цервіковагініт, сальпінгіт, особливо спричинені мікро організмами в асоціації з хламідіями тамікоплазмами);
•  виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, пов’язана зхелікобактер пілорі (у складі комбінованої терапії);
•  кишкові інфекції (шигельоз, сальмонельоз, кампілобактеріоз, криптоспоридіоз);
•  дифтерія, скарлатина; - стоматологічні інфекції;
•  інфекції будь-якої локалізації, що спричинені атиповими збудниками: мікоплазмами, хламідіями, уреаплазмами.

Протипоказання

Підвищена чутливість до макролідів. Тяжкі порушення функції печінки інирок.

Особливі вказівки

При необхідності обережно призначати хворим з тяжким порушенням функції печінки. В осіб літнього віку немає необхідності корегувати дозування. Вагітність та лактація: експериментальні дослідження не виявили шкідливого впливу на розвиток плода. Враховуючи недостатність цих даних, не рекомендується призначати азитроміцин в період вагітності та лактації за винятком випадків, коли очікуваний ефект перевищує можливий ризик застосування препарату для плода чи немовляти. При лікуванні інфекцій, що передаються статевим шляхом, необхідно проводити лікування обох партнерів.

Побічні ефекти

• Інфекції та інвазії: нечасто – кандидоз, піхвові інфекції, пневмонія, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, фарингіт, гастроентерит, порушення функції дихання, риніт, оральний кандидоз; невідомо – псевдомембранозний коліт.
• З боку системи крові: нечасто – лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія; невідомо – тромбоцитопенія, гемолітична анемія.
• З боку імунної системи: нечасто – ангіоневротичний набряк, реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактична реакція.
• З боку обміну речовин: нечасто – анрорексія.
• З боку психіки: нечасто – нервозність, безсоння; рідко – ажитація; невідомо – агресивність, тривожність, делірій, галюцинації.
• З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, сонливість, дисгевзія, парестезія; невідомо – непритомність, судоми (було виявлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками), гіпестезія, психомоторна підвищена активність, спотворення або втрата смаку і відчуття запахів, агевзія, паросмія, міастенія гравіс, синкопе, астенія, невроз, млявість.
• З боку органів зору: нечасто – порушення зору.
• З боку органів слуху: нечасто – розлади з боку слуху, вертиго; невідомо – порушення слуху, включаючи глухоту та/ або дзвін у вухах. Більшість із цих випадків пов’язані з експериментальними дослідженнями, в яких азитроміцин застосовували у великих дозах протягом тривалого часу. Відповідно до доступної інформації про подальше медичне спостереження, більшість із цих проблем мали оборотний перебіг.
• З боку серцево-судинної системи: нечасто – пальпітація, припливи; невідомо – тріпотіння-мерехтіння шлуночків (tоrsade de pointes), подовження QT-інтервалу; шлуночкова аритмія, включаючи шлуночкову тахікардію (було виявлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками), біль у грудях.
• З боку дихальної системи: нечасто – диспное, носова кровотеча.
• З боку травного тракту: дуже часто – діарея; часто – блювання, неприємні відчуття у животі (біль/спазми), нудота; нечасто – рідкі випорожнення, запор, метеоризм, диспепсія, гастрит, дисфагія, здуття живота, сухість у роті, відрижка, виразки у ротовій порожнині, гіперсекреція слини; невідомо – панкреатит, зміна кольору язика, псевдомембранозний коліт, анорексія.
• З боку гепатобіліарної системи: рідко – порушення функції печінки; гепатит і холестатична жовтяниця, включаючи змінені показники функції печінки; тяжкий гепатит і дисфункція печінки; невідомо – печінкова недостатність (яка рідко призводила до летального наслідку), фульмінантний гепатит, некроз печінки.
• З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – висипання, свербіж, кропив’янка, дерматит, сухість шкіри, гіпергідроз; рідко – фоточутливість, гострий генералізований екзематозний пустульоз; невідомо – синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами.
• З боку кістково-м’язової системи: нечасто – остеоартрит, міалгія, біль у спині, біль у шиї; невідомо – артралгія, слабкість.
• З боку сечовидільної системи: нечасто – дизурія, біль у нирках; невідомо – гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.
• З боку репродуктивної системи: нечасто – маткова кровотеча, тестикулярні порушення, вагініт.
• Загальні порушення та місцеві реакції: нечасто – набряк, астенія, нездужання, втома, набряк обличчя, біль у грудях, гіпертермія, біль, периферичний набряк.

• Ураження та отруєння: нечасто – ускладнення після процедури.

• З боку обміну речовин: часто – анорексія.
• З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія; нечасто – гіпестезія.
• З боку органів зору: часто – порушення зору.
• З боку органів слуху: часто – глухота; нечасто – порушення слуху, дзвін у вухах.
• З боку серця: нечасто – пальпітація.
• З боку травного тракту: діже часто – діарея, біль у животі, нудота, метеоризм, шлунково-кишковий дискомфорт, часті рідкі випорожнення.
• З боку гепатобіліарної системи: нечасто – гепатит.
• З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, свербіж; нечасто – синдром Стівенса–Джонсона, фоточутливість.
• З боку кістково-м’язової системи: часто – артралгія.

Передозування

При передозуванні можуть відзначатися симптоми загальної інтоксикакції, розлади слуху, сильна нудота, блювання та діарея. Слід промити шлунок, провести симптоматичну терапію. Специфічного антидоту немає.

Лікарняна взаємодія

Антацидні засоби, що містять алюміній, магній, етанол, зменшують всмоктування азитроміцину, тому препарат необхідно приймати за 1 годину до абочерез 2 години після прийому антацидів. Не зв’язується з ферментами комплексу цитохрому Р450 і тому не взаємодіє з теофіліном, терфенадином, карбамазепіном, триазоламом, дигоксином, варфарином, фенітоїном, ерготаміном іциклоспорином. При необхідності сумісного прийому з варфарином рекомендуєтсяпроводити ретельний контроль протромбі нового часу. При одночасному прийомі з ерготаміном і дигідроерготаміном можливий прояв їх токсичної дії (вазоспазм, дизестезія).
Лінкозаміни послаблюють, а тетрациклін і хлорамфенікол підсилюють ефективність азитроміцину. Фармацевтично несумісний з гепарином.

Лікарська форма

Азитроміцин по 250 мг: білі або майже білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням ‘AZ’ і ‘250’ з одного боку і пласкі з іншого.
Азитроміцин по 500 мг: білі або майже білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням ‘AZ’, ‘500’ і лінією розламу з одного боку і пласкі з іншого.