Бемпедоєва кислота

Гіполіпідемічний.

Бемпедоєва кислота - інгібітор аденозинтрифосфат-цитратліази (АТФ-цитратліаза), що пригнічує синтез ХС і знижує ХС-ЛПНЩ шляхом інгібування синтезу ХС в печінці. АТФ-цитратліаза є ферментом, який працює вище рівня ГМГ-КоА редуктази в каскаді синтезу ХС. Бемпедоєвій кислоті для активації потрібен КоА, при приєднанні якого утворюється ETC-1002-КоА. Реакція каталізується за допомогою довголанцюгової ацетил-КоА-синтетази 1 (ACSVL1). ACSVL1 експресується переважно в печінці, а не в скелетних м'язах. Інгібування АТФ-цитратліази за допомогою ETC-1002-CoA призводить до зниження синтезу ХС в печінці і зниження рівня ХС-ЛПНЩ в крові за рахунок активації рецепторів ЛПНЩ. Крім того, інгібування АТФ-цитратліази за допомогою ETC-1002-КoA призводить до супутнього пригнічення біосинтезу жирних кислот в печінці.
Застосування бемпедоєвої кислоти у вигляді монотерапії та в поєднанні з іншими ліпід-модифікуючими лікарськими препаратами знижує вміст ХС-ЛПНЩ, ХС не ліпопротеїнів високої щільності (ХС-не-ЛПВЩ), аполіпопротеїну В (апо-В) та загального ХС (ОХС) у пацієнтів з гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Оскільки пацієнти з діабетом піддаються підвищеному ризику атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, у клінічні випробування бемпедоєвої кислоти були включені пацієнти з цукровим діабетом. Серед підгрупи пацієнтів з діабетом спостерігалися нижчі рівні HbA1c у порівнянні з плацебо (в середньому 0.2%). У пацієнтів без діабету між бемпедоєвою кислотою і плацебо не спостерігалося різниць у рівні HbA1c, а також не було різниць у частоті гіпоглікемії.

У дозі 240 мг (в 1.3 рази більше затвердженої рекомендованої дози) бемпедоєва кислота не подовжувала інтервал QT у клінічно значущій мірі.

Бемпедоєва кислота всмоктується із середнім часом досягнення Cmax 3.5 год при прийомі у вигляді таблеток, що містять 180 мг бемпедоєвої кислоти. Бемпедоєву кислоту можна вважати проліками, які активуються внутрішньоклітинно за допомогою ACSVL1 до ETC-1002-КоA. Стаціонарна Cmax і AUC після багаторазового введення у пацієнтів з гіперхолестеринемією становили 24.8 (6.9) мкг/мл і 348 (120) мкг×год/мл відповідно. Фармакокінетика зазвичай була лінійною в діапазоні доз 120-220 мг. Після повторного введення в рекомендованій дозі фармакокінетика бемпедоєвої кислоти не залежала від часу, а рівноважний стан бемпедоєвої кислоти досягався через 7 днів. Середній коефіцієнт накопичення бемпедоєвої кислоти був приблизно в 2.3 рази більший.

Одночасний прийом їжі не впливав на біодоступність бемпедоєвої кислоти при прийомі внутрішньо. Їжа уповільнює швидкість всмоктування бемпедоєвої кислоти; константа швидкості абсорбції бемпедоєвої кислоти з їжею становить 0.32/год.

Уявний Vd бемпедоєвої кислоти - 18 л. Зв'язок з білками плазми бемпедоєвої кислоти, її глюкуроніду та її активного метаболіту ESP15228 - 99.3%, 98.8% і 99.2%, відповідно. Бемпедоєва кислота не проникає в еритроцити.

Дослідження метаболічної взаємодії in vitro дозволяють припустити, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт і форми глюкуроніду не метаболізуються, не інгібують і не індукують ферменти цитохрому Р450.

Основним шляхом виведення бемпедоєвої кислоти є метаболізм до ацилглюкуроніду. Бемпедоєва кислота також оборотно перетворюється в активний метаболіт (ESP15228) на основі активності альдокеторедуктази, спостереженої in vitro в печінці людини.

Рівноважний кліренс бемпедоєвої кислоти, визначений в ході аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів з гіперхолестеринемією, становив 12,1 мл/хв після прийому 1 раз/добу; нирковий кліренс незміненої бемпедоєвої кислоти становить менше 2% від загального кліренсу. Середній T1/2 бемпедоєвої кислоти у людини становив 19 год (10) у стаціонарному стані.

Після одноразового перорального прийому 240 мг бемпедоєвої кислоти (в 1.3 рази більше затвердженої рекомендованої дози) 62.1% від загальної дози (бемпедоєва кислота та її метаболіти) виводиться з сечею, головним чином у вигляді ацилглюкуронідного кон'югату бемпедоєвої кислоти, і 25.4% було виявлено у фекаліях. Менше 5% введеної дози виводилося у вигляді незміненої бемпедоєвої кислоти разом з фекаліями та сечею.

Для дорослих:

Препарат Бемпедоєва кислота показаний для лікування дорослих пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як доповнення до дієти:

• в комбінації з препаратами групи статинів або статинів, що застосовуються спільно з іншими гіполіпідемічними препаратами у пацієнтів, не здатних досягти цільового рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності;
• у вигляді монотерапії або в поєднанні з іншими гіполіпідемічними препаратами у пацієнтів з непереносимістю статинів або у пацієнтів, яким вони протипоказані.

Підвищена чутливість до компонентів засобу; вагітність; період грудного вигодовування; спільне застосування з симвастатином, що приймається в дозах вище 40 мг/добу.

Бемпедоєва кислота підвищує концентрацію статинів у плазмі крові при їх одночасному прийомі. Пацієнтів, які отримують бемпедоєву кислоту як додаткову терапію до статинів, слід контролювати на предмет розвитку небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням високих доз статинів. Статини іноді викликають міопатію. У рідкісних випадках міопатія може набувати форми рабдоміолізу з розвитком гострої ниркової недостатності, вторинної по відношенню до міоглобінурії або без неї, що може призвести до летального результату. Усі пацієнти, які отримують бемпедоєву кислоту в доповнення до статинів, повинні бути проінформовані про підвищення ризику розвитку міопатії і повинні негайно повідомляти про будь-які незрозумілі м'язові болі або слабкість, а також болючість м'язів при пальпації. При виникненні подібних симптомів під час лікування бемпедоєвою кислотою в поєднанні зі статинами слід розглянути можливість зниження дози статину або перейти на альтернативну гіполіпідемічну терапію під ретельним контролем рівня ліпідів і небажаних реакцій, припинивши прийом бемпедоєвої кислоти. Якщо розвиток міопатії підтверджується підвищенням активності КФК, що перевищує більш ніж у 10 разів ВГН, слід негайно припинити прийом бемпедоєвої кислоти і будь-яких одночасно прийнятих статинів.

Разом з тим, міозит з активністю КФК >10×ВГН рідко спостерігається при застосуванні бемпедоєвої кислоти і фонової терапії симвастатином у добовій дозі не вище 40 мг. Дози симвастатину >40 мг не слід застосовувати разом з бемпедоєвою кислотою.

Бемпедоєва кислота може підвищувати вміст сечової кислоти в сироватці крові через інгібування ОАТ у ниркових канальцях і може викликати (посилювати) гіперурикемію, що обумовлює загострення подагри у пацієнтів з подагрою в анамнезі або прискорювати її розвиток у пацієнтів з схильністю до неї. Лікування бемпедоєвою кислотою слід припинити при появі гіперурикемії, що супроводжується симптомами подагри.
У клінічних дослідженнях бемпедоєвої кислоти повідомлялося про випадки підвищення більш ніж 3×ВГН активності ферментів печінки АЛТ і АСТ. Ці підвищення були безсимптомними і не супроводжувалися значним підвищенням рівня білірубіну (≥2×ВГН) або холестазом, і поверталися до вихідного рівня при продовженні лікування або після припинення терапії. На початку терапії слід провести функціональні проби печінки. Лікування бемпедоєвою кислотою слід припинити, якщо зберігається підвищення активності ферментів печінки більш ніж 3×ВГН.

Досвід застосування бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) обмежений, а у пацієнтів, які перебувають на діалізі - відсутній. При застосуванні бемпедоєвої кислоти у таких пацієнтів може знадобитися додатковий моніторинг небажаних реакцій.
Досвід застосування бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлд-П'ю) відсутній. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю слід проводити періодичні функціональні тести печінки.

Використання в педіатрії
Безпека та ефективність бемпедоєвої кислоти у дітей віком від 0 до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Бемпедоєва кислота не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

З боку крові та лімфатичної системи: часто - анемія; нечасто - зниження гемоглобіну.

З боку обміну речовин і харчування: часто - подагра, гіперурикемія (включає підвищений вміст сечової кислоти та її солей (уратів) у крові), зниження ваги (бемпедоєва кислота не знижувала вагу у пацієнтів з початковим ІМТ

Немає даних

Бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт і глюкуронове похідне не є субстратами зазвичай описуваних транспортерів лікарських препаратів, за винятком глюкуроніду бемпедоєвої кислоти, який є субстратом OAT3.

При одночасному застосуванні пробенецид інгібує кон'югацію глюкуронідів. Введення 180 мг бемпедоєвої кислоти з пробенецидом призводило до 1.7-кратного збільшення в рівноважному стані AUC бемпедоєвої кислоти і 1.9-кратного збільшення AUC активного метаболіту бемпедоєвої кислоти (ESP15228). Ці збільшення AUC не мають клінічного значення і не впливають на рекомендації щодо дозування.

У клінічних дослідженнях оцінювали фармакокінетичні взаємодії між бемпедоєвою кислотою (180 мг) і статинами: симвастатином (40 мг), аторвастатином (80 мг), правастатином (80 мг) і розувастатином (40 мг). Введення одноразової дози симвастатину 40 мг на фоні постійного прийому бемпедоєвої кислоти (рівноважний стан) призводило до 2-кратного збільшення AUC симвастатинової кислоти. При одночасному застосуванні з бемпедоєвою кислотою спостерігалося підвищення в 1.4-1.5 рази AUC аторвастатину, правастатину і розувастатину (при одноразовому введенні) і/або їх основних метаболітів. Більше збільшення AUC цих статинів спостерігалися при одночасному прийомі з бемпедоєвою кислотою, що призначається в дозі 240 мг.

Бемпедоєва кислота і її глюкуронід у клінічно значущих концентраціях слабо інгібують ОАТР1В1 і ОАТР1В3. Одночасне застосування бемпедоєвої кислоти з лікарськими препаратами, які є субстратами ОАТР1В1 або ОАТР1В3, наприклад, бозентан, фімасартан, асунапревір, глекапревір, гразопревір, воксилапревір або статини - аторвастатин, правастатин, флувастатин, пітавастатин, розувастатин і симвастатин може призвести до підвищення концентрації цих лікарських препаратів у плазмі крові.

Бемпедоєва кислота інгібує in vitro ОАТ2, що може бути механізмом, відповідальним за незначне підвищення рівня креатиніну і сечової кислоти в сироватці. Інгібування ОАТ2 бемпедоєвою кислотою також може потенційно підвищувати концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, які є субстратами ОАТ2. Бемпедоєва кислота у клінічно значущих концентраціях також може слабо інгібувати ОАТ3.

AUC і Cmax загального езетимібу (езетимібу і його глюкуроніду) і езетимібу глюкуроніду збільшувалися приблизно в 1.6 і 1.8 рази, відповідно, коли езетиміб приймався одноразово на фоні рівноважного стану бемпедоєвої кислоти. Це збільшення, ймовірно, пов'язане з інгібуванням бемпедоєвою кислотою OATP1B1, що призводить до зменшення поглинання печінкою і, як наслідок, зниження елімінації езетимібу глюкуроніду. Зростання AUC і Cmax для езетимібу було менше 20%. Ці підвищення не мають клінічного значення і не впливають на режим дозування.

Бемпедоєва кислота не впливає на фармакодинаміку і фармакокінетику метформіну, а також фармакокінетику пероральних контрацептивів (норетиндрон/етинілестрадіол).

Таблетки, покриті плівковою оболонкою
Препарат Бемпедоєва кислота містить:
Діючою речовиною є бемпедоєва кислота.
Кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 180 мг бемпедоєвої кислоти.
Іншими допоміжними речовинами є: лактози моногідрат, мікрокристалічна целюлоза тип 102, карбоксиметилкрохмаль натрію, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, полівініловий спирт, титану діоксид (Е171), тальк, макрогол.
Препарат Бемпедоєва кислота містить лактозу