Дупиксент

Dupixent

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Дупилумаб (Dupilumabum)

Фармакологічна група

Интермедианты, Дерматотропные средства

З тієї ж фармакологічної групи

Декспантенол, Кондилин, Димексид, Вазелин косметический, Скинорен, Дифферин

Рецепт

Фармакологічні властивості

Противовоспалительное.

Фармакодинаміка

Механизм действия

Препарат Дупиксент является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат Дупиксент блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.

Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, IgЕ, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая IgЕ, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.

Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Фармакодинамика

Атопический дерматит

В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимус-ассоциированный регуляторный хемокин (TARC/CCL17), общий сывороточный и аллергенспецифический IgЕ. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью.

Препарат Дупиксент уже в начале 2-й нед лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й нед лечения.

У пациентов, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный IgЕ к 52-й нед терапии снизился на −74,8 и −73,9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с −0% в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антигенспецифических IgЕ, в т.ч. энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.

Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего IgЕ, аллергенспецифического IgЕ, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в 2 нед и были близки к максимальному подавлению через 2 нед лечения, за исключением IgЕ, уровень которого уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Хронический полипозный риносинусит

У участников исследований с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на фоне лечения дупилумабом также наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена 4 (LTE4), маркера, связанного с активацией тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Клиническая эффективность

Атопический дерматит

Эффективность и безопасность препарата Дупиксент в монотерапии или в сочетании с топическими ГКС оценивали в трех основных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.

16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й нед лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 37,2% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 36,1 и 36,4% против 8,5% пациентов соответственно.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 52,5% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 44,2 и 48,1% против 11,9% соответственно.

Не менее чем 4-балльного уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 достигли 40,8% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 40,3% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 36,0 и 39,0% пациентов против 9,5% соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент, достигал быстрого улучшения по шкале NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение уже на 2-й нед), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.

52-недельное клиническое исследование с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS)

Показателя IGA 0 или 1 к 16-й нед лечения достигли 38,7% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед + топические ГКС, и 39,2% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12,4% пациентов в группе плацебо, а к 52-й нед — 36,0 и 40,0% против 12,5% пациентов соответственно.

EASI-75 к 16-й нед лечения достигли 68,9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед + топические ГКС, и 63,9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23,2% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й нед — 65,2 и 64,1% против 21,6% пациентов соответственно.

Не менее чем 4-балльного улучшения по шкале NRS к 16-й нед лечения достигли 58,8% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед + топические ГКС, и 50,8% пациентов, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19,7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й нед — 51,2 и 39,0% против 12,9% пациентов соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как >4-балльное улучшение уже на 2-й нед; р <0,05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.

Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или у которых оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент в обеих группах лечения приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших Дупиксент, по сравнению с группой плацебо достигал показателя IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на ≥2 балла к 16-й нед (29,5 против 6,8%), EASI-75 к 16-й нед (38 против 11,4%), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й нед (34,9 по сравнению с 8%) (р <0,001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент + топические ГКС сохранялась до 52-й нед терапии.

Подростки (от 12 до 17 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1526) с участием 251 пациента от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.

Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата Дупиксент (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг, либо начальную дозу препарата Дупиксент 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела более 60 кг, либо начальную дозу препарата Дупиксент 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 нед независимо от массы тела, либо плацебо.

Дупиксент вводили подкожно. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациентам разрешалось получать скоропомощное лечение по решению исследователя. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент.

В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14,5 лет, средний вес — 59,4 кг, 41,0% —  женщины, 62,5% — белокожие, 15,1% — азиаты и 12,0% — темнокожие. В целом 92,0% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65,5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6% —  бронхиальная астма и у 68,5%  —  пищевая аллергия.

Клинический ответ. Показателя IGA 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й нед лечения в исследовании AD-1526 достигли 24,4% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед (≥60 кг) или 200 мг 1 раз в 2 недели (<60 кг), против 2,4% пациентов в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу EASI-75 к 16-й неделе достигли 41,5% пациентов, получавших Дупиксент против 8,2% пациентов в группе плацебо.

Не менее чем 4-балльного уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы NRS к 16-й нед лечения в исследовании достигли 36,6% пациентов, получавших Дупиксент, против 4,8% пациентов в группе плацебо. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение уже на 2-й нед), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения. Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент достиг быстрого улучшения по шкале NRS по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й нед; номинальное значение р <0,001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.

Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом Дупиксент у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й нед терапии, является стабильным в течение 52 нед терапии.

Дети (от 6 до 11 лет)

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1652) с участием 367 пациентов от 6 до 11 лет с атопическим дерматитом, характеризующимся IGA ≥4 (по шкале от 0 до 4), EASI ≥21 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площадью поверхности тела ≥15%. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты. Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (<30 кг, ≥30 кг). Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент 1 раз в 2 недели + топические ГКС с исходной массой тела <30 кг получали начальную дозу препарата 200 мг в день и затем — по 100 мг 1 раз в 2 нед со 2-й по 14-ю нед, а пациенты с исходной массой тела ≥30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент 400 мг в день и затем — 200 мг 1 раз в 2 нед со 2-й по 14-ю нед. Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент 1 раз в 4 нед + топические ГКС получали первоначальную дозу препарата 600 мг в день и затем — 300 мг 1 раз в 4 нед с 4-й по 12-ю нед, независимо от массы тела. Пациентам было разрешено получать резервную терапию по усмотрению исследователя. Пациенты, получавшие резервную терапию, расценивались как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент.

В данном исследовании средний возраст составлял 8,5 лет, средний вес — 29,8 кг, 50,1% — женщины, 69,2% — белокожие, 16,9%  — темнокожие и 7,6% — азиаты.

В целом 91,7% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 64,4% наблюдалась пищевая аллергия, у 62,7% — другие виды аллергии, у 60,2% — аллергический ринит, у 46,7% — бронхиальная астма.

Клинический ответ. Показателя IGA 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й нед лечения в исследовании AD-1652 достигли 29,5% пациентов с массой тела <30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 нед, против 13,1% в группе плацебо; 39,0% пациентов с массой тела ≥30 кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед, против 9,7% в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу EASI-75 к 16-й нед лечения в исследовании AD-1652 достигли 75,4% пациента с массой тела <30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 нед, против 27,9% в группе плацебо; 74,6% пациентов с массой тела ≥30 кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед, против 25,8% в группе плацебо.

Не менее чем 4-балльного уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы NRS к 16-й нед лечения в исследовании AD-1652 достигли 54,1% пациента с массой тела <30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 нед, против 11,7% в группе плацебо; 61,4% пациента с массой тела ≥30 кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед, против 12,9% в группе плацебо.

Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент, достигал быстрого улучшения по шкале NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение на 2-й нед), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения. Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС, достиг быстрого улучшения по шкале NRS по сравнению с плацебо (улучшение ≥4 балла на 4-й нед).

Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС, у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС, изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности, полученные в этом исследовании позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16-й нед, сохранялось в течение 52 нед терапии включительно.

Бронхиальная астма

Было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 нед с участием 2888 пациентов от 12 лет и старше. Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или IgЕ).

Обострения бронхиальной астмы

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент один раз в 2 нед, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед снижалась на 70 и 48%, а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед — на 70 и 46% соответственно и на 59% в исследовании VENTURE.

В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 и 46,9% при применении препарата Дупиксент в дозах 200 или 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно.

Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Дупиксент, по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25 ppb) в течение 24 нед или 52 нед лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.

В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные ГКС (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе.

Функция легких

Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения ОФВ за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й нед в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ).

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE по сравнению с плацебо большее увеличение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25·10−9. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, ИКС в высокой дозе или пероральные ГКС (ОКС).

Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент® в дозе как 200, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 нед (DRI12544 и VENTURE) и 52 нед (QUEST).

Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 и 0,14 л в группах, получавших Дупиксент 200 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с плацебо и 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с плацебо соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 нед и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 нед. Скорректированная средняя разность абсолютных значений предбронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й нед (достаточное время для достижения максимального снижения дозы ОКС) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем.

Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент, значительно улучшился постбронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й нед по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения постбронходилатационного значения ОФВ1.

Снижение дозы ОКС

В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент на снижение применения поддерживающих ОКС. Исходная средняя доза ОКС составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших Дупиксент, отмечалось большее снижение ежедневной дозы ОКС при сохранении контроля над астмой.

Среднее общее снижение ежедневной дозы ОКС при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент, и 41,9% в группе плацебо.

Исходы, сообщаемые пациентами

Кроме того, во всех 3 исследованиях Дупиксент обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) было зарегистрировано уже через 2 нед и сохранялось на протяжении 24 нед в исследовании DRI12544 и 52 нед в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й нед в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент.

Долгосрочное продленное исследование (TRAVERSE)

Долгосрочную эффективность препарата Дупиксент у 2282 взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, и у взрослых пациентов с гормонозависимой астмой, которые принимали участие в предыдущих клинических испытаниях препарата Дупиксент, оценивали в рамках открытого продленного исследования (TRAVERSE). В данном исследовании препарата Дупиксент улучшение клинических показателей, в т.ч. снижение количества обострений и улучшение функции легких, сохранялось в течение 96 нед. У пациентов с гормонозависимой астмой, несмотря на продолжающееся снижение или отмену ОКС, отмечалось снижение количества обострений и устойчивое улучшение функции легких в течение 96 нед. Частота тяжелых обострений в течение 96 нед составила 0,3 и 0,27; а улучшение ОФВ1 от исходного значения — 0,33 л (21,1%) и 0,42 л (27,3%) у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥150 и ≥300 клеток/мкл соответственно. Аналогичное сохранение эффекта наблюдалось и по параметрам ACQ-5 и AQLQ(S). Аналогичные результаты отмечались и в подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ИКС.

Хронический полипозный риносинусит

Программа клинических исследований применения препарата при ХПРС включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-52) с участием 724 пациентов в возрасте 18 лет и старше, получающих базисную терапию интраназальными кортикостероидами (ИНКС). Эти исследования включали пациентов с тяжелым течением ХПРС, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа или лечение системными кортикостероидами на протяжении последних 2 лет. В ходе исследования было разрешено лечение системными кортикостероидами или хирургическое вмешательство по решению исследователя. В исследовании SINUS-24 в общей сложности 276 пациентов были рандомизированы либо в группу Дупиксент 300 мг (N=143), либо в группу плацебо (N=133), инъекции осуществляли 1 раз в 2 нед на протяжении 24 нед. В исследовании SINUS-52 в общей сложности 448 пациентов были рандомизированы либо в группу препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 нед на протяжении 52 нед (N=150), либо в группу препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 нед на протяжении 24 нед, а затем 300 мг 1 раз в 4 нед до 52-й нед (N=145), либо в группу плацебо (N=153). При компьютерной томографии у всех пациентов было выявлено снижение пневматизации придаточных пазух носа, оценка проводилась по шкале Ланда-Маккея (ШЛМ), при этом у 73–90% пациентов отмечалось снижение пневматизации всех придаточных пазух носа. Пациенты были стратифицированы в зависимости от наличия в анамнезе хирургических вмешательств и бронхиальной астмы/аспирининдуцированного респираторного заболевания (АИРЗ, аспириновой астмы). Хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа ранее выполнялось у 63% пациентов, в среднем 2,0 хирургических вмешательства, 74% участников на протяжении последних 2 лет получали системные кортикостероиды, среднее количество курсов за последние 2 года составляло 1,6. У 59% пациентов имелась сопутствующая бронхиальная астма, а у 28% — АИРЗ.

Комбинированными первичными конечными точками было изменение балла выраженности полипоза при эндоскопической риноскопии (по шкале NPS от 0 до 8 баллов) относительно исходного уровня к 24-й нед (централизованная маскированная оценка результатов), а также изменение балла заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня к 24-й нед (усредненный балл за 28 дней, шкала NC от 0 до 3 баллов), определяемое самим пациентом на основании ежедневных записей в дневнике. В обоих исследованиях вторичные конечные точки на 24-й нед включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких показателей, как балл по ШЛМ, оцененный при КТ придаточных пазух носа (КТ ППН), количественная оценка выраженности симптомов (TSS), тест на идентификацию запахов Пенсильванского университета (UPSIT), ежедневная оценка снижения обоняния и опросник для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). Была выполнена обобщающая результаты двух исследований оценка уменьшения доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов и/или хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа, а также улучшения показателя ОФВ1 в подгруппе пациентов с бронхиальной астмой. Статистически и клинически значимая эффективность наблюдалась в отношении улучшения выраженности полипоза носа по шкале NPS на 24-й нед в SINUS-24 (скорректированная средняя разность −2,06 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24- и 52-й нед с дальнейшим прогрессивным улучшением (скорректированная средняя разность −1,8 и −2,4 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно на 24- и 52-й нед). У пациентов, получавших препарат Дупиксент, отмечалось значимое снижение заложенности носа/назальной обструкции по сравнению с плацебо на 24-й нед в SINUS-24 (скорректированная средняя разность −0,89 по сравнению с группой плацебо) и на 24- и 52-й нед в SINUS-52 (скорректированная средняя разность −0,87 и −0,98 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно на 24- и 52-й нед). В обоих исследованиях значимое улучшение в отношении заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня по шкале NC и ежедневной оценки снижения обоняния отмечалось уже при первой оценке на 4-й нед. Значимое снижение балла по ШЛМ, оцененного при КТ ППН, наблюдалось на 24-й нед в SINUS-24 (скорректированная средняя разность −7,44 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24-й нед с дальнейшим улучшением к 52-й нед (скорректированная средняя разность −5,13 и −6,94 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно на 24- и 52-й нед). Обобщающая результаты двух исследований оценка продемонстрировала снижение доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов, на 74%, хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа — на 83% при применении препарата Дупиксент по сравнению с плацебо. В подгруппе пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой отмечалось значимое улучшение показателей предбронходилатационного ОФВ1 на 24-й нед терапии препаратом Дупиксент вне зависимости от исходного уровня эозинофилов: скорректированная средняя разность от исходного уровня ОФВ1 на 24-й нед для дозы препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 нед составила 0,14 л против −0,07 л в группе плацебо, разность — 0,21 л. Эффективность в отношении первичных конечных точек — изменение балла выраженности полипоза по шкале NPS и изменение балла заложенности носа/назальной обструкции по шкале NC относительно исходного уровня к 24-й нед и ключевой вторичной конечной точки (балл по ШЛМ, оцененный при КТ ППН) в подгруппах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или АИРЗ была схожей с общей популяцией пациентов с ХПРС.

Фармакокінетика

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом.

Всасывание

После однократного п/к введения 75-600 мг дупилумаба медиана времени достижения Cmax в сыворотке крови (Tmax) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения п/к дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.

При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, Css дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения Css средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели и 70-80 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели.

При еженедельном п/к введении 300 мг препарата Дупиксент, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, Css обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения Css средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.

Линейность дозы

Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг.

Распределение

Vd дупилумаба составляет приблизительно 4.6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз в 2 недели, 10-12 недель при введении 300 мг 1 раз в 2 недели и 13 недель при введении 300 мг 1 раз в неделю.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент.

Возраст пациентов не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксент.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Дупиксент были установлены у пациентов в возрасте 6 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом. Безопасность и эффективность у детей, подростков и взрослых были сопоставимы. Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 6 лет с атопическим дерматитом не изучена.

Бронхиальная астма. Долгосрочную безопасность и эффективность препарата Дупиксент оценивали у 89 пациентов подросткового возраста со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, которые были включены в открытое продленное исследование (TRAVERSE). В исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 99 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент. Профиль безопасности препарата Дупиксент в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель терапии. Дополнительных нежелательных реакций выявлено не было. В этом исследовании клиническая польза препарата Дупиксент, включая уменьшение количества обострений и улучшение функции легких, наблюдаемое в базовых исследованиях лечения пациентов с астмой, сохранялась до 96-й недели.

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 12 лет с бронхиальной астмой не изучалась. Профиль нежелательных реакций у подростков сопоставим с таковым у взрослых.

Хронический полипозный риносинусит. Обычно хронический полипозный риносинусит не встречается у детей. Фармакокинетика дупилумаба не изучалась у детей (пациентов младше 18 лет) с хроническим полипозным риносинуситом.

Расовая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент.

Печеночная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.

Почечная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой в возрасте старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом.

Для пациентов в возрасте 6-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые 4 недели (с массой тела 15-<30 кг), 200 мг каждые 2 недели (с массой тела 30-<60 кг) и 300 мг каждые две недели (с массой тела более 60 кг).

Спосіб застосування

Показання

- атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат Дупиксент может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами;

- в качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС;

- в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом.

Протипоказання

- Повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата.

- Детский возраст до 6 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.

- Детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.

С осторожностью:
При беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).

Особливі вказівки

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия.

В клинических исследованиях при применении препарата Дупиксент при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения препарата (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент.

Конъюнктивит и явления, связанные с кератитом

Конъюнктивит и явления, связанные кератитом, чаще встречались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент. У некоторых пациентов наблюдалось нарушение зрения (например, затуманенное зрение), связанное с конъюнктивитом или кератитом. Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу. Пациенты, получающие лечение препаратом Дупиксент, у которых развивался конъюнктивит, не проходящий после стандартного лечения, или признаки и симптомы кератита, должны пройти соответствующее офтальмологическое обследование.

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении препарата Дупиксент у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме. Связь между применением препарата Дупиксент и этими состояниями не была установлена.

Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние

Препарат Дупиксент не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат Дупиксент не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Снижение дозы ГКС

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии препаратом Дупиксент. Сокращение дозы ГКС, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли препарат Дупиксент повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом Дупиксент. Если во время лечения препаратом Дупиксент пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом Дупиксент до излечения паразитарного заболевания.

Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом или ХПРС и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение препаратом Дупиксент, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Дупиксент не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Побічні ефекти

Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

Атопический дерматит

Ниже указана частота нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом, по системно-органным классам1.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — конъюнктивит (4%), герпес ротовой полости (3,8%), бактериальный конъюнктивит (1,9%), простой герпес (Herpes simplex)2.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия (1,7%).

Со стороны органа зрения: часто — аллергический конъюнктивит (7%), зуд в глазах (2,9%), блефарит (4,5%), синдром сухого глаза (1,8%).

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: очень часто — реакции в месте инъекции (15,9%).

1 Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO 1, SOLO 2 и исследования по подбору доз II фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением местных ГКС для лечения атопического дерматита; пациенты получали дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в неделю в течение 16 нед.

2 В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpes simplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо.

Подростки

Безопасность применения дупилумаба была оценена в исследовании с участием 250 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 нед был сравним с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Безопасность при длительном применении дупилумаба была оценена в долгосрочном открытом продолжении исследования с участием пациентов 12–17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 нед был сравним с профилем безопасности у пациентов, принимавших участие в 16-нед исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении дупилумаба у подростков соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности лечения дупилумабом совместно с местными ГКС в течение 52 нед соответствует профилю его безопасности в монотерапии, наблюдавшемуся к 16-й нед.

Бронхиальная астма

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — эритема в месте инъекции (14,6%); часто — отек в месте инъекции (4,8%), зуд в месте инъекции (4,7%); очень редко — анафилаксия (0,04%).

Описание отдельных нежелательных реакций

Конъюнктивит. За время 52-нед периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед совместно с местными ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9% случаев в группе плацебо совместно с местными ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат дупилумаб или плацебо.

Герпетическая экзема и Herpes zoster. В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах пациентов, получавших дупилумаб, и в группе плацебо.

По данным 16-нед исследований с применением монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в 0,1% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб (1 на 100 пациенто-лет), и в 1% случаев в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб совместно с местными ГКС (1 на 100 пациенто-лет), и в 2% случаев в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота развития Herpes zoster была схожей в группах пациентов, получавших дупилумаб или плацебо.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения дупилумаба (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании с применением дупилумаба при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения дупилумаба.

Эозинофилы. У пациентов, получавших дупилумаб, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение количества эозинофилов от исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования.

Частота развития эозинофилии (>500 клеток/мкл), вызванной лечением, была сходной в группах пациентов, получавших дупилумаб и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (>5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2% пациентов, получавших дупилумаб, и менее чем у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты развития инфекций или серьезных инфекций во время лечения дупилумабом по сравнению с плацебо.

В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия дупилумабом, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 0,5% пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших плацебо, и у 0,2% пациентов, получавших дупилумаб.

В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты развития инфекций или серьезных инфекций во время лечения дупилумабом по сравнению с плацебо.

В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.

Сердечно-сосудистые события. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) были зарегистрированы в 1 случае (0,2%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед, в 4 случаях (0,6%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и в 2 случаях (0,3%) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) были зарегистрированы в 1 случае (0,9%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед совместно с местными ГКС, в 0 случаев (0%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю совместно с местными ГКС, и в 1 случае (0,3%) в группе плацебо совместно с местными ГКС.

Иммуногенность. Как и все белковые ЛС, дупилумаб может вызывать аллергические реакции. Примерно у 6% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, отмечалось образование антител (АТ) против дупилумаба; приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 2% пациентов имели нейтрализующие АТ.

Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, отмечалось образование АТ к дупилумабу; приблизительно у 4% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 4% пациентов имели нейтрализующие АТ.

Приблизительно 5% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой в группах плацебо в 52-нед исследованиях имели положительные АТ к дупилумабу; приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 1% пациентов имел нейтрализующие АТ.

Реакция образования АТ обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, его безопасность или эффективность. Менее чем у 0,4% пациентов, которые получали дупилумаб в дозе 300 мг каждые 2 нед, и менее чем у 1% пациентов, которые получали дупилумаб в дозе 200 мг каждые 2 нед, были выявлены высокие титры АТ к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого — реакция, подобная сывороточной болезни (0,1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами АТ.

Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих ЛС, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования АТ к дупилумабу с частотой выработки АТ к другим ЛС может ввести в заблуждение.

Передозування

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном в/в введении в дозах до 12 мг/кг.

Лечение: специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Лікарняна взаємодія

Живые вакцины

Применение препарата Дупиксент с живыми вакцинами не изучалось. Во время лечения препаратом Дупиксент не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат Дупиксент в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточно-независимая, Menomune) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450

В клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

Лікарська форма

Раствор для подкожного введения, 150 мг/мл, 175 мг/мл.

Для дозировки 150 мг/мл:
По 2,00 мл в одноразовый шприц/шприц с системой защиты из прозрачного стекла (тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого эластомера с/без твердой крышкой(-и).
По 1 или 2 шприца/шприца с системой защиты с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
Или
По 2 шприца/шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
На каждую картонную пачку нанесен анти контрафактный стикер.

Для дозировки 175 мг/мл:
По 1,14 мл в одноразовый шприц с системой защиты из прозрачного стекла (тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого эластомера с/без твердой крышкой(-и).
По 1 или 2 шприца с системой защиты с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
Или
По 2 шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
На каждую картонную пачку нанесен анти контрафактный стикер.