Фемостон 1

Естроген-гестагенне.

Естрадіол, що входить до складу препарату Фемостон 1, ідентичний ендогенному естрадіолу людини, який є найбільш активним естрогеном.

Естрадіол компенсує дефіцит естрогенів в жіночому організмі в перименопаузі (при початку терапії не раніше ніж через 6 місяців після останньої менструації) і в постменопаузі, і зменшує вираженість клінічних проявів постменопаузи протягом перших тижнів лікування.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) препаратом Фемостон 1 попереджає втрату кісткової маси в постменопаузальному періоді або після оваріоектомії.

Дидрогестерон - прогестаген, ефективний при прийомі внутрішньо і має схожу з парентерально введеним прогестероном активність.

При проведенні ЗГТ включення дидрогестерону забезпечує повноцінну секреторну трансформацію ендометрія, знижуючи тим самим збільшений дією естрогену ризик розвитку гіперплазії ендометрія.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок, мікронізований естрадіол швидко всмоктується з ШКТ.

Розподіл

Естроген можна виявити як у зв'язаному, так і у вільному стані. Близько 98-99% дози естрадіолу зв'язується з білками плазми крові, з яких 30-52% з альбуміном і близько 46-69% з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГСПГ).

При щоденному прийомі препарату Фемостон® 1 концентрація естрадіолу в плазмі крові досягає постійної величини приблизно через 5 діб. Зазвичай цей показник досягається протягом 8-11 діб після початку терапії.

Естрогени проникають у грудне молоко.

Метаболізм

Після прийому внутрішньо естрадіол активно метаболізується в печінці. Основними некон'югованими і кон'югованими метаболітами є естрон і естрона сульфат, що мають естрогенну активність. Естрона сульфат може піддаватися кишково-печінковій рециркуляції.

Виведення

Естрон і естрадіол виводяться в кон'югованому з глюкуроновою кислотою стані переважно нирками. Т1/2 становить 10-16 год.

Дидрогестерон

Всмоктування

Після прийому внутрішньо швидко всмоктується і повністю метаболізується. Значення Tmax для дидрогестерону варіюють від 30 хв до 2.5 год. Абсолютна біодоступність дидрогестерону - 28%.

Розподіл

Більше 90% дидрогестерону і 20-α-дигідродидрогестерону (ДГД) зв'язуються з білками плазми крові.

Метаболізм

Основним метаболітом дидрогестерону є ДГД. Cmax ДГД в плазмі крові досягається приблизно через 1.5 год після прийому препарату. Концентрація ДГД в плазмі крові суттєво перевищує вихідну концентрацію дидрогестерону, співвідношення значень AUC і Cmax ДГД до дидрогестерону становлять близько 40 і 25 відповідно. Т1/2 становить для дидрогестерону 5-7 год, для ДГД - 14-17 год.

Загальною характерною особливістю всіх метаболітів дидрогестерону є збереження конфігурації 4,6-діен-3-она вихідної речовини і відсутність 17α-гідроксилювання, що обумовлює відсутність естрогенної і андрогенної активності.

Виведення

Повністю дидрогестерон виводиться через 72 год. В середньому, 63% прийнятої дози виводиться нирками. Загальний плазмовий кліренс - 6.4 л/хв. ДГД визначається в сечі переважно у вигляді кон'югатів глюкуронової кислоти.

Залежність концентрації дидрогестерону від часу і дози

Для препарату характерна лінійна фармакокінетика при одно- і багаторазовому прийомі внутрішньо в діапазоні доз від 2.5 мг до 10 мг. Порівняння кінетики разової і багаторазових доз показує, що фармакокінетичні властивості дидрогестерону і ДГД не змінюються при прийомі багаторазових доз.

Рівноважна концентрація дидрогестерону досягається через 3 доби після початку прийому препарату.

Для дорослих:

- замісна гормональна терапія розладів, обумовлених дефіцитом естрогенів у жінок в перименопаузі (не раніше ніж через 6 місяців після останньої менструації) або у жінок в постменопаузі;

- профілактика постменопаузального остеопорозу у жінок з високим ризиком переломів при непереносимості або протипоказаннях до застосування інших лікарських препаратів.

-встановлена або передбачувана вагітність;
- період грудного вигодовування;
- діагностований або підозрюваний рак молочної залози, рак молочної залози в анамнезі;
- діагностовані або підозрювані естрогенозалежні злоякісні новоутворення;
- вагінальні кровотечі неясної етіології;
- попередня ідіопатична або підтверджена тромбоемболія вен (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих судин);
- активна або недавно перенесена артеріальна тромбоемболія;
- гострі захворювання печінки, а також захворювання печінки в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функції печінки);
- нелікована гіперплазія ендометрія;
- підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;
- порфірія.

З обережністю — пацієнтки, які отримують ЗГТ і мають нижчезазначені стани (в даний час або в минулому), повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря:
- лейоміома матки, ендометріоз;
- тромбози або їх фактори ризику в анамнезі;
- фактори ризику естрогенозалежних пухлин (наприклад рак молочної залози у матері пацієнтки);
- артеріальна гіпертензія;
- доброякісна пухлина печінки;
- цукровий діабет;
- холелітіаз;
- епілепсія;
- мігрень або інтенсивний головний біль;
- гіперплазія ендометрія в анамнезі;
- системний червоний вовчак;
- бронхіальна астма;
- ниркова недостатність;
- отосклероз.

Після узгодження з лікарем прийом препарату повинен бути припинений в таких випадках, як:
- поява жовтяниці або погіршення функції печінки;
- сильний підйом АТ;
- вперше виявлений мігренеподібний напад;
- вагітність;
- маніфестація якого-небудь протипоказання.

Препарат призначають тільки при наявності симптомів, несприятливо впливають на якість життя. У всіх пацієнток, які отримують ЗГТ, принаймні, 1 раз на рік потрібно проведення оцінки співвідношення користь/ризик. Терапію слід продовжувати до тих пір, поки користь від прийому препарату перевищує ризик розвитку небажаних реакцій. Досвід застосування препарату у жінок старше 65 років обмежений.

Відомості про ризики, пов'язані з ЗГТ у разі передчасної менопаузи, обмежені. Через низький рівень абсолютного ризику у жінок більш молодого віку, співвідношення користь/ризик у них може бути більш сприятливим, ніж у жінок похилого віку.

Медичне обстеження

Перед початком або відновленням прийому препарату Фемостон 1 необхідно зібрати повний медичний і сімейний анамнез і провести загальне і гінекологічне обстеження (в т.ч. молочних залоз) пацієнтки з метою виявлення можливих протипоказань і станів, що вимагають дотримання заходів обережності. Під час прийому препарату Фемостон 1 рекомендується проводити періодичні обстеження, частоту і характер яких визначають індивідуально, але не менше 1 разу в 6 місяців. Доцільно проведення мамографії для додаткового обстеження молочних залоз. Жінки повинні бути проінформовані про ті можливі зміни молочних залоз, про які потрібно повідомити лікаря.

При наявності в сімейному анамнезі у родичів 1-ї лінії спорідненості тромбозів або тромбоемболій у віці менше 50 років на тлі прийому препарату для ЗГТ необхідно ретельне медичне спостереження.

Застосування естрогенів може вплинути на результати наступних лабораторних тестів: визначення толерантності до глюкози, дослідження функцій щитовидної залози і печінки.

Прийом препарату слід негайно припинити при наявності наступних станів/захворювань:
- жовтяниця або погіршення функції печінки;
- значне підвищення АТ;
- поява головних болів за типом мігрені;
- вагітність.

Гіперплазія і рак ендометрія

Ризик розвитку гіперплазії і раку ендометрія при застосуванні препаратів для ЗГТ, що містять тільки естроген, залежить від дози і тривалості лікування і збільшується від 2 до 12 разів у порівнянні з пацієнтками, які не отримують терапію; ризик може залишатися підвищеним протягом 10 років після припинення терапії.

У жінок з збереженою маткою не рекомендується застосування препаратів для ЗГТ, що містять тільки естроген, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку раку ендометрія. Циклічне застосування прогестагену (принаймні, протягом 12 днів 28-денного циклу), або застосування безперервного комбінованого режиму ЗГТ у жінок з збереженою маткою запобігає підвищенню ризику гіперплазії і раку ендометрія, пов'язаного з прийомом естрогену.

З метою своєчасної діагностики доцільно проведення ультразвукового (УЗ) скринінгу, при необхідності - проведення гістологічного (цитологічного) дослідження.

Кров'янисті виділення з піхви

У перші місяці прийому препарату можуть відзначатися "проривні" кровотечі і/або мізерні кров'янисті виділення з піхви. Якщо подібні кровотечі з'являються через деякий час після початку терапії або тривають після припинення лікування, слід встановити їх причину. Можливо проведення біопсії ендометрія для виключення злоякісного новоутворення.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов'язана з 1.3-3-кратним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Розвиток такого явища найбільш ймовірно протягом першого року ЗГТ.

При наявності тромбоемболічних ускладнень у родичів 1-го ступеня спорідненості в молодому віці, а також при звичному невиношуванні вагітності в анамнезі, необхідно проводити дослідження гемостазу (в ході скринінгу виявляється тільки частина порушень системи згортання крові). Необхідна ретельна оцінка співвідношення очікуваної користі до можливого ризику у пацієнток, які приймають антикоагулянти в постійному режимі.

При виявленні спадкової або набутої схильності до артеріальних або венозних тромбозів (наприклад, гіпергомоцистеїнемія, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, дефіцит антитромбіну III і т.д., а також їх поєднання) і/або наявності таких станів в сімейному анамнезі (у родичів 1-ї лінії спорідненості) прийом препарату Фемостон 1 протипоказаний у зв'язку з підвищенням ризику розвитку тромбозу і тромбоемболії, в т.ч. венозної.

У більшості випадків до факторів ризику розвитку ВТЕ відносяться: застосування естрогенів, похилий вік, обширні хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ >30 кг/м2), вагітність або післяпологовий період, системний червоний вовчак і рак. Немає єдиної думки про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.

У післяопераційному періоді обов'язковим є проведення профілактики ВТЕ.

При необхідності тривалої іммобілізації після планового оперативного втручання застосування препарату слід припинити за 4-6 тижнів до операції і не відновлювати прийом препарату Фемостон® 1 до повного відновлення рухової активності жінки.

Якщо ВТЕ розвивається вже після початку терапії, то слід припинити прийом препарату, а пацієнтки повинні бути поінформовані, що вони повинні негайно звернутися до свого лікаря у разі появи будь-якого з симптомів, що свідчать про можливий тромбоз або тромбоемболію (наприклад, болючість або набряклість нижніх кінцівок, раптовий біль у грудях, задишка).

Рак молочної залози

Результати клінічних досліджень вказують на підвищений ризик розвитку раку молочної залози (РМЗ) у жінок, які отримують ЗГТ монопрепаратами естрогену або комбінованими препаратами (естроген+прогестаген). Цей ризик залежить від тривалості ЗГТ. У жінок, які приймають комбіновану ЗГТ більше 5 років, ризик розвитку РМЗ може збільшитися до 2-х разів.

Терапія тільки естрогеном. За результатами дослідження WHI не відзначалося підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок з попередньою гістеректомією, які отримували ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована терапія естрогеном і прогестагеном. Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI (Ініціатива Жіночого Здоров'я) і метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень показали підвищення ризику розвитку РМЗ у жінок, які приймають комбіновану ЗГТ естрогеном і прогестагеном. Підвищений ризик РМЗ спостерігається приблизно через 3 (1-4) роки ЗГТ.

Дані результатів, отриманих при проведенні масштабного метааналізу, свідчать про зменшення підвищеного ризику РМЗ після припинення ЗГТ. Час, необхідний для повернення до вихідного рівня ризику залежить від тривалості терапії. Якщо ЗГТ проводилася більше 5 років, підвищений ризик розвитку РМЗ може зберігатися протягом 10 років і більше.

У більшості спостережних досліджень було показано невелике підвищення ризику РМЗ, при цьому, цей ризик був помітно нижче у жінок, які приймали комбіновану терапію естрогеном і прогестагеном.

На тлі прийому препаратів для ЗГТ може спостерігатися збільшення щільності тканин молочної залози при проведенні мамографії, що може ускладнювати діагностування раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається значно рідше раку молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті проведення великомасштабного метааналізу, свідчать про незначне підвищення ризику розвитку раку яєчників для жінок, які отримують ЗГТ у вигляді комбінованих препаратів або містять тільки естроген.

Дані дослідження (підвищення ризику) стають більш очевидними при тривалості терапії більше 5 років, а після її припинення ризик поступово знижується з часом. Результати ряду інших досліджень, в т.ч. WHI, вказують на те, що комбінована ЗГТ пов'язана з аналогічним або трохи меншим ризиком розвитку раку яєчників.

Ризик ішемічного інсульту

Комбінована терапія естрогеном і прогестагеном або терапія тільки естрогеном пов'язані з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту в 1.5 рази. Ризик геморагічного інсульту при отриманні ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку, часу настання менопаузи або тривалості терапії. Однак вихідний ризик сильно залежить від віку, таким чином, загальний ризик виникнення інсульту у жінок, які отримують ЗГТ, буде підвищуватися з віком.

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

У рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях не було отримано свідчень захисної дії ЗГТ проти інфаркту міокарда у жінок з/без ІХС, які отримували комбіновану ЗГТ естрогеном і прогестагеном або тільки естрогеном.

Комбінована терапія естрогеном і прогестагеном. Відносний ризик ІХС під час застосування комбінованої ЗГТ естрогеном і прогестагеном незначно підвищується. У зв'язку з тим, що абсолютний ризик ІХС сильно залежить від віку, число додаткових випадків ІХС через прийом комбінованої ЗГТ у здорових жінок пременопаузного віку дуже невелике, однак воно підвищується з віком. Ризик трохи вищий у жінок у віці старше 60 років.

Інші стани

Естрогени можуть викликати затримку рідини, що може несприятливо позначитися на стані пацієнток з порушенням функції нирок і серця. Цій групі пацієнток слід знаходитися під медичним наглядом.

Пацієнткам з гіпертригліцеридемією на тлі прийому препаратів для ЗГТ, також слід знаходитися під медичним наглядом, т.к. є повідомлення про дуже рідкісні випадки значного підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі крові, що сприяє розвитку панкреатиту.

Естрогени збільшують концентрацію тироксинзв'язуючого глобуліну, що призводить до загального збільшення концентрації циркулюючих гормонів щитовидної залози (вимірюється визначенням йоду, пов'язаного з білками плазми), концентрації тироксину (Т4) - хроматографічний або радіоімунний аналіз або трийодтироніну (Т3) - радіоімунний аналіз. Тест захоплення міченого трийодтироніну показує підвищену концентрацію тироксинзв'язуючого глобуліну. Концентрації вільних гормонів Т3 і Т4 зазвичай не змінюються. Концентрації інших зв'язуючих білків у плазмі крові (наприклад, транскортин і глобулін, що зв'язує статеві гормони) можуть також підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих глюкокортикоїдів і статевих гормонів.

Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можливо збільшення концентрації інших плазмових білків (системи ангіотензиноген/ренін, α-1-антитрипсин, церулоплазмін).

Застосування ЗГТ не покращує когнітивні функції. Є повідомлення про підвищення ризику розвитку деменції у жінок, які почали застосування ЗГТ (комбінованої або тільки естрогенвмісної) після 65 років.

Препарат Фемостон 1 не є контрацептивним засобом.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Препарат не чинить значного впливу на здатність до керування транспортними засобами і роботі з механізмами.

З боку травної системи: часто - нудота, біль у животі, метеоризм; нечасто - жовчнокам'яна хвороба; рідко - порушення функції печінки, іноді супроводжується жовтяницею, астенією і болем у животі; дуже рідко - блювота.

З боку нервової системи: часто - мігрень, головний біль; нечасто - депресія, зміни лібідо, нервозність, запаморочення; дуже рідко - хорея.

З боку статевої системи і молочної залози: часто - біль/напруженість у молочних залозах, маткова кровотеча, мажучі виділення, біль у малому тазу; нечасто - вагінальний кандидоз, збільшення розмірів міоми матки, ерозія шийки матки, цервікальна секреція, дисменорея; рідко - збільшення розміру молочних залоз, передменструальний синдром.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - венозна тромбоемболія; дуже рідко - інфаркт міокарда, інсульт.

Алергічні реакції: нечасто - шкірні алергічні реакції (в т.ч. висип, кропив'янка, свербіж); дуже рідко - реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк, багатоформна ексудативна еритема, вузлувата еритема.

Інші: часто - астенія, спазми в литкових м'язах, збільшення або зниження маси тіла; нечасто - біль у спині, периферичні набряки; рідко - посилення кератоконуса, непереносимість контактних лінз; дуже рідко - гемолітична анемія, загострення порфірії, хлоазма або мелазма, які можуть залишатися після відміни препарату, судинна пурпура.

Ризик раку молочної залози:
У жінок, які приймають комбіновані естроген-гестаген-вмісні препарати протягом 5 років і більше ризик раку молочної залози в 2 рази вищий.

Підвищення ризику у жінок, які приймають естрогенвмісні препарати в якості монотерапії значно нижче, ніж при застосуванні комбінованих препаратів.
Ризик раку ендометрія становить приблизно 5 випадків на кожні 1000 жінок з інтактною маткою, які не використовують ЗГТ.

Жінкам з інтактною маткою не рекомендуються препарати ЗГТ, що містять тільки естрогени, т.к. це підвищує ризик раку ендометрія. Залежно від тривалості монотерапії естрогенами і дози підвищення ризику ендометрія за результатами епідеміологічних досліджень варіює від 5 до 55 додатково діагностованих випадків на кожні 1000 жінок у віці 50-65 років.

Додавання гестагенів до монотерапії естрогенами мінімум протягом 12 днів циклу значно скорочує цей підвищений ризик. У дослідженні MWS застосування комбінованих (циклічних або безперервних) режимів ЗГТ не підвищувало ризику раку ендометрія (ОР - 1 (0.8-1.2)).

Рак яєчника:
Тривале застосування моноестрогенової і комбінованої ЗГТ пов'язують з незначним підвищенням раку яєчника. За результатами дослідження MWS при ЗГТ протягом 5 років спостерігається 1 додатковий випадок раку яєчника на 2500 жінок, які приймали ЗГТ.

Ризик венозної тромбоемболії:

При ЗГТ відносний ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозів глибоких вен або легеневої артерії, підвищується в 1.3-3 рази. Таке ускладнення більш ймовірно протягом першого року ЗГТ.
Незначно підвищений у групі, яка отримувала комбіновану ЗГТ у віці старше 60 років.

Ризик ішемічного інсульту:

Прийом моноестрогенових і комбінованих препаратів ЗГТ пов'язують з підвищенням відносного ризику розвитку ішемічного інсульту до 1.5 разів. Ризик геморагічного інсульту не підвищується під час ЗГТ. Відносний ризик не залежить від віку або тривалості ЗГТ, але т.к. вихідний ризик сильно залежить від віку, то в підсумку ризик інсульту у жінок, які отримують ЗГТ, збільшується з віком.

Інші небажані реакції, про які відомо у зв'язку з прийомом комбінованих естроген-гестагенних препаратів: естроген-залежні доброякісні і злоякісні новоутворення, такі як рак ендометрія, рак яєчника; збільшення розміру гестаген-залежної пухлини (наприклад, менінгіоми); системний червоний вовчак; гіпертригліцеридемія; фіброзно-кістозні зміни тканини молочної залози; підвищення рівня гормонів щитовидної залози; можлива деменція, обтяження епілепсії; артеріальна тромбоемболія; нетримання сечі; панкреатит (у жінок з гіпертригліцеридемією).

Естрадіол і дидрогестерон - речовини з низькою токсичністю.

Симптоми: можуть виникнути нудота, блювота, напруження молочних залоз, запаморочення, біль в області живота, сонливість/слабкість, кровотеча відміни.

Лікування: проведення симптоматичної терапії.

Вплив інших препаратів на комбінацію естроген + прогестаген

Метаболізм естрогену і прогестагену може посилюватися при одночасному прийомі з препаратами-індукторами мікросомальних ферментів печінки системи цитохрому Р450 (ізоферментів CYP2B6, 3А4, 3А5, 3А7): протисудомними (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) і протимікробними препаратами (рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз).

Препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогену і прогестагену.

Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як сильні інгібітори CYP3A4, А5, А7, при одночасному застосуванні з статевими гормонами можуть посилювати їх метаболізм.

Посилення метаболізму естрогенів і гестагенів клінічно може проявлятися зниженням ефекту від застосування препарату і зміною інтенсивності кров'янистих виділень з піхви.

Вплив естрогену на інші лікарські засоби

Естрогени можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів за рахунок конкурентного зв'язування з ферментами (CYP450), що беруть участь у їх біотрансформації. Це необхідно враховувати для препаратів з вузькою широтою терапевтичної дії, таких як такролімус і циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентаніл (CYP3A4) і теофілін (CYP1A2), т.к. цей вид взаємодії може призвести до збільшення концентрації в плазмі крові вищезазначених препаратів до токсичного рівня. У зв'язку з цим може знадобитися ретельне спостереження за прийомом лікарських засобів протягом тривалого періоду часу і, можливо, зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А і теофіліну.

Дослідження по вивченню взаємодії з іншими лікарськими препаратами не проводилися.

Набір таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 10 мг + 1 мг і 1 мг.
По 14 таблеток 1 мг естрадіолу і 14 таблеток 1 мг естрадіолу/10 мг дидрогестерону в блістер з ПВХ/Ал фольги.
По 1 блістеру в картонну пачку разом з листком-вкладишем.