Вемлиди

Vemlidy

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Тенофовира алафенамид (Tenofoviri alafenamidum)

Фармакологічна група

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

З тієї ж фармакологічної групи

Амизон, Нобазит, Зовиракс, Валганцикловир, Алдара, Валацикловир

Рецепт

Фармакологічні властивості

Противовирусное.

Фармакодинаміка

Механизм действия. Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1B3). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем внедрения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).

Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведенных исследований, в т.ч. исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.

Противовирусная активность. Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов A-H. Значения EC50 (50% эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении EC50 86,6 нМ. Значение CC50 (50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляло >44400 нМ.

Резистентность. В рамках объединенного анализа пациентов, получающих препарат Вемлиди®, для пациентов, у которых произошел вирусологический прорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log10 или выше по сравнению с самым низким уровнем) или уровень ДНК ВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 96-й неделе или при преждевременном прекращении лечения на 24-й нед или позднее, был проведен анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. При анализе на 48-й (N=20) и 96-й нед (N=72) в этих штаммах не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к препарату Вемлиди® (генотипические и фенотипические исследования).

Перекрестная резистентность. Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины EC50). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V вместе с rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; однако штамм ВГВ, экспрессирующий rtA181V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC50). Клиническая значимость данных замен неизвестна.

Фармакокінетика

Всасывание. После приема внутрь препарата Вемлиди натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом В Cmax тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 ч после приема дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом В, средние значения AUC в течение 24 ч (AUC0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 и 0,32 мкг·ч/мл соответственно. Показатели Cmax в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы препарата Вемлиди® одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%.

Распределение. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека составило приблизительно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм. Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Выведение. Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма — КФ и активная канальцевая секреция.

Линейность/нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида пропорционально изменяются в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.

Пациенты с нарушением функции почек. В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина >15, но <30 мл/мин).

Дети. Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (кобицистат + тенофовира алафенамид + элвитегравир + эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира у подростков и взрослых, инфицированных ВИЧ-1, не наблюдались.

Спосіб застосування

Показання

Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

Протипоказання

- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;

- пациенты с терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин), которым не проводится гемодиализ (эффективность и безопасность не установлены);

- одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил;

- пациенты с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией;

- период грудного вскармливания (безопасность не установлена);

- детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены уданной популяции).

С осторожностью: пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ или инфицированные ВГВ и вирусом гепатита С или D; пациенты, инфицированные ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции); пациенты, принимающие другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом Вемлиди не рекомендуется, включая лекарственные препараты — индукторы Р-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами Р-gp; противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин; фенобарбитал, фенитоин); противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол); антимикобактериальные препараты, такие как: рифампицин, рифапентин, рифабутин; лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторы протеазы, такие как атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир.

Особливі вказівки

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. У этой категории пациентов следует более тщательно контролировать функцию печени и почек.

Спонтанные обострения хронического гепатита В случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

После прекращения лечения гепатита В требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения доз тенофовира алафенамида.

До начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией тенофовира алафенамид следует принимать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о случаях головокружения при применении тенофовира алафенамида, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочие: часто - слабость.

Передозування

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности.

Лечение: общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно выводится путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Лікарняна взаємодія

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1В3 может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Лікарська форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг.
По 30 табл. во флаконе белого цвета вместимостью 60 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель), 1 г. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 фл. вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.