Cinacalcet
Cinacalcetum
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Mimpara, Miraprimed, Rotokalcet, Cinacred
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tab. "Cinacalcet" 0,03 № 28
D.S.: Ichkariga, kuniga 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar, 1 tabletka
D.S.: Ichkariga, kuniga 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar, 1 tabletka
Farmakologik xossalar
Kalsiymimetik, paratireoid gormon darajasini pasaytiruvchi.
Farmakodinamika
Parashit bezlarining asosiy hujayralari yuzasida joylashgan kalsiy sezgir retseptorlar paratireoid gormon (PTG) sekretsiyasining asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Cinacalcet kalsiymimetik ta'sirga ega bo'lib, ushbu retseptorning hujayradan tashqari kalsiyga sezgirligini oshirib, PTG konsentratsiyasini bevosita pasaytiradi. PTG konsentratsiyasining pasayishi qonda kalsiy miqdorining pasayishi bilan birga keladi.
PTG konsentratsiyasining pasayishi cinacalcet konsentratsiyasi bilan korrelyatsiya qiladi.
Muvozanat holatiga erishilgandan so'ng, qondagi kalsiy konsentratsiyasi qabul oralig'ida doimiy darajada qoladi.
Ikkinchi darajali gipertireoz
6 oylik uchta klinik tadqiqot (ikki tomonlama ko'r, plasebo nazoratli) terminal buyrak yetishmovchiligi (TBY) bo'lgan, dializda bo'lgan, ikkinchi darajali gipertireozning nazorat qilinmagan shakliga ega bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan (1136 bemor).
Uchta klinik tadqiqotda intakt PTG (iPTG) konsentratsiyasining boshlang'ich o'rtacha ko'rsatkichlari cinacalcet va plasebo guruhlarida mos ravishda 733 va 683 pg/ml (77,8 va 72,4 pmol/l) ni tashkil etdi, 66% bemorlar tadqiqotga kiritilishdan oldin D vitamini qabul qilgan va 90% dan ortiq bemorlar fosfat bog'lovchi dorilarni qabul qilgan.
Cinacalcet qabul qilgan bemorlarda iPTG, kalsiy va fosfor konsentratsiyasining sezilarli darajada pasayishi, kalsiy-fosfor mahsuloti (Ca×P) plasebo guruhidagi bemorlarga nisbatan kuzatildi, ular standart terapiya qabul qilgan. iPTG va Ca×P konsentratsiyasining pasayishi 12 oylik terapiya davomida saqlanib qoldi. Cinacalcet iPTG, kalsiy va fosfor va Ca×P konsentratsiyasini iPTG yoki Ca×P boshlang'ich qiymatlaridan, dializ rejimidan (peritoneal dializ yoki gemodializ), dializ davomiyligidan va D vitamini qo'llanilgan yoki qo'llanilmaganligidan qat'i nazar pasaytirdi.
PTG konsentratsiyasining pasayishi suyak metabolizmi markerlarining ahamiyatsiz pasayishi bilan bog'liq edi (maxsus suyak SHF, N-telopeptidlar, suyak to'qimasining yangilanishi va suyak fibroz). 6 va 12 oylik klinik tadqiqotlar natijalari bo'yicha to'plangan ma'lumotlar retrospektiv tahlili o'tkazilganda, Kaplan-Meyer usuli yordamida suyak sinishlari va paratireoid ektomiyalar ko'rsatkichlari cinacalcet guruhida nazorat guruhiga nisbatan pastroq edi.
Dializda bo'lmagan, surunkali buyrak kasalligi (SBK) va ikkinchi darajali gipertireozli bemorlarda o'tkazilgan dastlabki tadqiqotlar cinacalcet PTG konsentratsiyasini TBY va ikkinchi darajali gipertireozli, dializda bo'lgan bemorlardagi kabi pasaytirishini ko'rsatadi. Biroq, dializdan oldingi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun samaradorlik, xavfsizlik, optimal dozalari va terapiya maqsadli qiymatlari aniqlanmagan. Tadqiqot ma'lumotlari SBK bo'lgan, dializda bo'lmagan va cinacalcet qabul qilgan bemorlarda TBY bo'lgan, dializda bo'lgan va cinacalcet qabul qilgan bemorlarga nisbatan gipokalsemiya rivojlanish xavfi yuqori ekanligini ko'rsatdi, bu boshlang'ich kalsiy konsentratsiyasining pastligi va/yoki buyrakning qoldiq funksiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Birlamchi gipertireoz (GPT) va parashit bezlari karsinomasi
227 bemor birlamchi GPT yoki parashit bezlari karsinomasi bilan cinacalcet qo'llanishi bo'yicha klinik tadqiqotda ishtirok etdi. Parashit bezlari karsinomasi va birlamchi GPT bo'lgan bemorlarda o'rtacha kalsiy konsentratsiyasi mos ravishda 14,1 dan 12,4 mg/dl (3,5 dan 3,1 mmol/l) va 12,7 dan 10,4 mg/dl (3,2 dan 2,6 mmol/l) ga pasaydi. Birlamchi GPT bo'lgan bemorlarda, jumladan, paratireoid ektomiyadan keyin qaytalanuvchi birlamchi GPT bo'lgan bemorlarda, cinacalcet qonda kalsiy konsentratsiyasini taxminan 80% bemorlarda normallashtirdi va bu qiymatni 4,5 yil davomida saqlab qoldi. Serum kalsiy konsentratsiyasi umumiy 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) dan yuqori va 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) dan past bo'lgan bemorlar uchun paratireoid ektomiya o'tkazish mezonlariga mos keladigan, ammo paratireoid ektomiya o'tkazilmagan birlamchi GPT bo'lgan bemorlarning sezilarli qismi cinacalcet qabul qilgan va plasebo qabul qilgan bemorlarga nisbatan umumiy kalsiy konsentratsiyasi 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) dan past va qonda umumiy kalsiy konsentratsiyasining 1 mg/dl (0,25 mmol/l) dan ko'proq pasayishi kuzatildi (75,8% plasebo guruhiga nisbatan 0%, p <0,001 va 84,8% plasebo guruhiga nisbatan 5,9%, p <0,001 mos ravishda).
PTG konsentratsiyasining pasayishi cinacalcet konsentratsiyasi bilan korrelyatsiya qiladi.
Muvozanat holatiga erishilgandan so'ng, qondagi kalsiy konsentratsiyasi qabul oralig'ida doimiy darajada qoladi.
Ikkinchi darajali gipertireoz
6 oylik uchta klinik tadqiqot (ikki tomonlama ko'r, plasebo nazoratli) terminal buyrak yetishmovchiligi (TBY) bo'lgan, dializda bo'lgan, ikkinchi darajali gipertireozning nazorat qilinmagan shakliga ega bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan (1136 bemor).
Uchta klinik tadqiqotda intakt PTG (iPTG) konsentratsiyasining boshlang'ich o'rtacha ko'rsatkichlari cinacalcet va plasebo guruhlarida mos ravishda 733 va 683 pg/ml (77,8 va 72,4 pmol/l) ni tashkil etdi, 66% bemorlar tadqiqotga kiritilishdan oldin D vitamini qabul qilgan va 90% dan ortiq bemorlar fosfat bog'lovchi dorilarni qabul qilgan.
Cinacalcet qabul qilgan bemorlarda iPTG, kalsiy va fosfor konsentratsiyasining sezilarli darajada pasayishi, kalsiy-fosfor mahsuloti (Ca×P) plasebo guruhidagi bemorlarga nisbatan kuzatildi, ular standart terapiya qabul qilgan. iPTG va Ca×P konsentratsiyasining pasayishi 12 oylik terapiya davomida saqlanib qoldi. Cinacalcet iPTG, kalsiy va fosfor va Ca×P konsentratsiyasini iPTG yoki Ca×P boshlang'ich qiymatlaridan, dializ rejimidan (peritoneal dializ yoki gemodializ), dializ davomiyligidan va D vitamini qo'llanilgan yoki qo'llanilmaganligidan qat'i nazar pasaytirdi.
PTG konsentratsiyasining pasayishi suyak metabolizmi markerlarining ahamiyatsiz pasayishi bilan bog'liq edi (maxsus suyak SHF, N-telopeptidlar, suyak to'qimasining yangilanishi va suyak fibroz). 6 va 12 oylik klinik tadqiqotlar natijalari bo'yicha to'plangan ma'lumotlar retrospektiv tahlili o'tkazilganda, Kaplan-Meyer usuli yordamida suyak sinishlari va paratireoid ektomiyalar ko'rsatkichlari cinacalcet guruhida nazorat guruhiga nisbatan pastroq edi.
Dializda bo'lmagan, surunkali buyrak kasalligi (SBK) va ikkinchi darajali gipertireozli bemorlarda o'tkazilgan dastlabki tadqiqotlar cinacalcet PTG konsentratsiyasini TBY va ikkinchi darajali gipertireozli, dializda bo'lgan bemorlardagi kabi pasaytirishini ko'rsatadi. Biroq, dializdan oldingi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun samaradorlik, xavfsizlik, optimal dozalari va terapiya maqsadli qiymatlari aniqlanmagan. Tadqiqot ma'lumotlari SBK bo'lgan, dializda bo'lmagan va cinacalcet qabul qilgan bemorlarda TBY bo'lgan, dializda bo'lgan va cinacalcet qabul qilgan bemorlarga nisbatan gipokalsemiya rivojlanish xavfi yuqori ekanligini ko'rsatdi, bu boshlang'ich kalsiy konsentratsiyasining pastligi va/yoki buyrakning qoldiq funksiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Birlamchi gipertireoz (GPT) va parashit bezlari karsinomasi
227 bemor birlamchi GPT yoki parashit bezlari karsinomasi bilan cinacalcet qo'llanishi bo'yicha klinik tadqiqotda ishtirok etdi. Parashit bezlari karsinomasi va birlamchi GPT bo'lgan bemorlarda o'rtacha kalsiy konsentratsiyasi mos ravishda 14,1 dan 12,4 mg/dl (3,5 dan 3,1 mmol/l) va 12,7 dan 10,4 mg/dl (3,2 dan 2,6 mmol/l) ga pasaydi. Birlamchi GPT bo'lgan bemorlarda, jumladan, paratireoid ektomiyadan keyin qaytalanuvchi birlamchi GPT bo'lgan bemorlarda, cinacalcet qonda kalsiy konsentratsiyasini taxminan 80% bemorlarda normallashtirdi va bu qiymatni 4,5 yil davomida saqlab qoldi. Serum kalsiy konsentratsiyasi umumiy 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) dan yuqori va 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) dan past bo'lgan bemorlar uchun paratireoid ektomiya o'tkazish mezonlariga mos keladigan, ammo paratireoid ektomiya o'tkazilmagan birlamchi GPT bo'lgan bemorlarning sezilarli qismi cinacalcet qabul qilgan va plasebo qabul qilgan bemorlarga nisbatan umumiy kalsiy konsentratsiyasi 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) dan past va qonda umumiy kalsiy konsentratsiyasining 1 mg/dl (0,25 mmol/l) dan ko'proq pasayishi kuzatildi (75,8% plasebo guruhiga nisbatan 0%, p <0,001 va 84,8% plasebo guruhiga nisbatan 5,9%, p <0,001 mos ravishda).
Farmakokinetika
So'rilish. Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, cinacalcetning plazmadagi Cmax taxminan 2–6 soatda erishiladi. Och qoringa qabul qilinganda cinacalcetning mutlaq biokiraolishi turli tadqiqotlar natijalarini solishtirish asosida taxminan 20–25% ni tashkil etadi. Cinacalcet ovqat bilan qabul qilinganda uning biokiraolishi taxminan 50–80% ga oshadi. Plazmadagi cinacalcet konsentratsiyasining bunday oshishi ovqatdagi yog' miqdoridan qat'i nazar kuzatiladi. 200 mg dan yuqori dozalar so'rilishning to'yinganligini ko'rsatadi, ehtimol, yomon eruvchanlik tufayli.
Taqsimlanish. Yuqori Vd (taxminan 1000 l) kuzatiladi, bu keng taqsimlanishni ko'rsatadi. Cinacalcet taxminan 97% plazma oqsillari bilan bog'lanadi va eritrotsitlarda minimal miqdorda taqsimlanadi. So'rilgandan so'ng, cinacalcet konsentratsiyasining pasayishi 2 bosqichda sodir bo'ladi, dastlabki T1/2 taxminan 6 soat va yakuniy 30 dan 40 soatgacha. Cinacalcetning Css 7 kun ichida minimal kumulyatsiya bilan erishiladi. Cinacalcetning farmakokinetik parametrlari vaqt o'tishi bilan o'zgarmaydi.
Metabolizm. Cinacalcet jigar mikrosomal fermentlari, asosan CYP3A4 va CYP1A2 (CYP1A2 roli klinik usullar bilan tasdiqlanmagan) tomonidan metabolizmga uchraydi. Asosiy aylanayotgan metabolitlar faol emas. In vitro tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, cinacalcet kuchli CYP2D6 ingibitori hisoblanadi, ammo klinik sharoitlarda erishiladigan konsentratsiyalarda cinacalcet boshqa CYP fermentlarining, jumladan, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 faoliyatini bostirmaydi va shuningdek, CYP1A2, CYP2C19 va CYP3A4 induktori emas.
Chiqarilish. Sog'lom ko'ngillilarga radioizotop usuli bilan belgilangan cinacalcet 75 mg dozada kiritilgandan so'ng, u tez va sezilarli oksidlovchi metabolizmga uchraydi, keyinchalik kon'yugatsiya bilan. Radioaktivlik chiqarilishi asosan buyraklar orqali metabolitlar chiqarilishi natijasida sodir bo'ladi - kiritilgan dozaning taxminan 80% buyraklar orqali va 15% ichak orqali chiqariladi.
Chiziqlilik. Cinacalcetning AUC va Cmax oshishi deyarli chiziqli bo'lib, kuniga 1 marta 30 dan 180 mg gacha doza oralig'ida sodir bo'ladi.
Farmakokinetik/farmakodinamik o'zaro ta'sirlar. Cinacalcet qabul qilingandan so'ng, PTG konsentratsiyasi pasayishni boshlaydi, maksimal pasayish taxminan 2–6 soat ichida sodir bo'ladi, bu cinacalcetning Cmax ga mos keladi. Shundan so'ng, cinacalcet konsentratsiyasi pasayishni boshlaydi va PTG konsentratsiyasi qabul qilingandan so'ng 12 soat davomida oshadi, keyin PTG supressiyasi kunlik interval oxirigacha bir xil darajada qoladi, kuniga 1 marta dozada qabul qilinganda. Cinacalcet klinik tadqiqotlarida PTG konsentratsiyasi dozalar oralig'ining oxirida o'lchangan.
Maxsus bemorlar guruhlari
Keksalar. Cinacalcetning farmakokinetikasida bemorlarning yoshi bilan bog'liq klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Cinacalcetning farmakokinetik profili yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi va gemodializ yoki peritoneal dializda sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirilganda mos keladi.
Jigar yetishmovchiligi. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi cinacalcetning farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Jigar funksiyasi normal bo'lgan guruh bilan solishtirganda, cinacalcetning o'rtacha AUC ko'rsatkichlari o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan guruhda taxminan 2 barobar yuqori va og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan guruhda taxminan 4 barobar yuqori edi. Cinacalcetning o'rtacha T1/2 jigar yetishmovchiligi o'rtacha va og'ir darajadagi bemorlarda mos ravishda 33 va 70% ga uzayadi. Jigar yetishmovchiligi cinacalcetning oqsillar bilan bog'lanish darajasiga ta'sir qilmaydi. Dozani tanlash samaradorlik va xavfsizlik parametrlari asosida amalga oshirilganligi sababli, jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'shimcha dozani tuzatish talab qilinmaydi.
Jins. Ayollarda cinacalcetning klirensi erkaklarga qaraganda pastroq bo'lishi mumkin. Dozani tanlash individual ravishda amalga oshirilganligi sababli, bemorning jinsiga qarab qo'shimcha dozani tuzatish talab qilinmaydi.
Bolalar. Cinacalcetning farmakokinetikasi dializda bo'lgan SBK bo'lgan 12 bolada (6–17 yosh) 15 mg bir martalik og'iz orqali qabul qilingandan so'ng o'rganilgan. O'rtacha AUC va Cmax qiymatlari mos ravishda 23,5 (7,22 dan 77,2 gacha) ng·soat/ml va 7,26 (1,80 dan 17,4 gacha) ng/ml ni tashkil etdi va bir martalik 30 mg dozada og'iz orqali qabul qilinganidan so'ng sog'lom kattalarda kuzatilgan o'rtacha AUC va Cmax qiymatlarining taxminan 30% oralig'ida edi - 33,6 (4,75 dan 66,9 gacha) ng·soat/ml va 5,42 (1,41 dan 12,7 gacha) ng/ml mos ravishda. Bolalarda cheklangan ma'lumotlar tufayli, yosh bolalarda, kattaroq bolalarga nisbatan, cinacalcetning ma'lum bir dozasining potentsial ravishda ko'proq ekspozitsiyasi istisno qilinmaydi. Bolalarda takroriy dozalar farmakokinetikasi o'rganilmagan.
Chekish. Chekuvchilarda cinacalcetning klirensi chekmaydiganlarga qaraganda yuqori. Bu, ehtimol, CYP1A2 ishtirokidagi metabolizmning induktsiyasi bilan bog'liq. Agar bemor terapiya davomida chekishni to'xtatsa yoki boshlasa, plazmadagi cinacalcet konsentratsiyasi o'zgarishi mumkin va dozani tuzatish talab qilinishi mumkin.
Doklinik xavfsizlik tadqiqotlari. Doklinik tadqiqotlar davomida cinacalcetning genotoksik yoki kanserogen potentsiali aniqlanmagan. Toksikologik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, xavfsiz diapazon yetarlicha tor, chunki hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda doza cheklovchi omil gipokalsemiya edi. Ko'p marta doza kiritilgan kemiruvchilarda toksikologik va kanserogen tadqiqotlar o'tkazilganda katarakta va linza bulutlanishi kuzatildi. Biroq, bunday hodisalar itlar yoki maymunlarda yoki katarakta hosil bo'lishi bo'yicha monitoring o'tkazilgan klinik tadqiqotlarda kuzatilmagan. Ma'lumki, kemiruvchilarda katarakta gipokalsemiya natijasida paydo bo'lishi mumkin.
Taqsimlanish. Yuqori Vd (taxminan 1000 l) kuzatiladi, bu keng taqsimlanishni ko'rsatadi. Cinacalcet taxminan 97% plazma oqsillari bilan bog'lanadi va eritrotsitlarda minimal miqdorda taqsimlanadi. So'rilgandan so'ng, cinacalcet konsentratsiyasining pasayishi 2 bosqichda sodir bo'ladi, dastlabki T1/2 taxminan 6 soat va yakuniy 30 dan 40 soatgacha. Cinacalcetning Css 7 kun ichida minimal kumulyatsiya bilan erishiladi. Cinacalcetning farmakokinetik parametrlari vaqt o'tishi bilan o'zgarmaydi.
Metabolizm. Cinacalcet jigar mikrosomal fermentlari, asosan CYP3A4 va CYP1A2 (CYP1A2 roli klinik usullar bilan tasdiqlanmagan) tomonidan metabolizmga uchraydi. Asosiy aylanayotgan metabolitlar faol emas. In vitro tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, cinacalcet kuchli CYP2D6 ingibitori hisoblanadi, ammo klinik sharoitlarda erishiladigan konsentratsiyalarda cinacalcet boshqa CYP fermentlarining, jumladan, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 faoliyatini bostirmaydi va shuningdek, CYP1A2, CYP2C19 va CYP3A4 induktori emas.
Chiqarilish. Sog'lom ko'ngillilarga radioizotop usuli bilan belgilangan cinacalcet 75 mg dozada kiritilgandan so'ng, u tez va sezilarli oksidlovchi metabolizmga uchraydi, keyinchalik kon'yugatsiya bilan. Radioaktivlik chiqarilishi asosan buyraklar orqali metabolitlar chiqarilishi natijasida sodir bo'ladi - kiritilgan dozaning taxminan 80% buyraklar orqali va 15% ichak orqali chiqariladi.
Chiziqlilik. Cinacalcetning AUC va Cmax oshishi deyarli chiziqli bo'lib, kuniga 1 marta 30 dan 180 mg gacha doza oralig'ida sodir bo'ladi.
Farmakokinetik/farmakodinamik o'zaro ta'sirlar. Cinacalcet qabul qilingandan so'ng, PTG konsentratsiyasi pasayishni boshlaydi, maksimal pasayish taxminan 2–6 soat ichida sodir bo'ladi, bu cinacalcetning Cmax ga mos keladi. Shundan so'ng, cinacalcet konsentratsiyasi pasayishni boshlaydi va PTG konsentratsiyasi qabul qilingandan so'ng 12 soat davomida oshadi, keyin PTG supressiyasi kunlik interval oxirigacha bir xil darajada qoladi, kuniga 1 marta dozada qabul qilinganda. Cinacalcet klinik tadqiqotlarida PTG konsentratsiyasi dozalar oralig'ining oxirida o'lchangan.
Maxsus bemorlar guruhlari
Keksalar. Cinacalcetning farmakokinetikasida bemorlarning yoshi bilan bog'liq klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Cinacalcetning farmakokinetik profili yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi va gemodializ yoki peritoneal dializda sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirilganda mos keladi.
Jigar yetishmovchiligi. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi cinacalcetning farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Jigar funksiyasi normal bo'lgan guruh bilan solishtirganda, cinacalcetning o'rtacha AUC ko'rsatkichlari o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan guruhda taxminan 2 barobar yuqori va og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan guruhda taxminan 4 barobar yuqori edi. Cinacalcetning o'rtacha T1/2 jigar yetishmovchiligi o'rtacha va og'ir darajadagi bemorlarda mos ravishda 33 va 70% ga uzayadi. Jigar yetishmovchiligi cinacalcetning oqsillar bilan bog'lanish darajasiga ta'sir qilmaydi. Dozani tanlash samaradorlik va xavfsizlik parametrlari asosida amalga oshirilganligi sababli, jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'shimcha dozani tuzatish talab qilinmaydi.
Jins. Ayollarda cinacalcetning klirensi erkaklarga qaraganda pastroq bo'lishi mumkin. Dozani tanlash individual ravishda amalga oshirilganligi sababli, bemorning jinsiga qarab qo'shimcha dozani tuzatish talab qilinmaydi.
Bolalar. Cinacalcetning farmakokinetikasi dializda bo'lgan SBK bo'lgan 12 bolada (6–17 yosh) 15 mg bir martalik og'iz orqali qabul qilingandan so'ng o'rganilgan. O'rtacha AUC va Cmax qiymatlari mos ravishda 23,5 (7,22 dan 77,2 gacha) ng·soat/ml va 7,26 (1,80 dan 17,4 gacha) ng/ml ni tashkil etdi va bir martalik 30 mg dozada og'iz orqali qabul qilinganidan so'ng sog'lom kattalarda kuzatilgan o'rtacha AUC va Cmax qiymatlarining taxminan 30% oralig'ida edi - 33,6 (4,75 dan 66,9 gacha) ng·soat/ml va 5,42 (1,41 dan 12,7 gacha) ng/ml mos ravishda. Bolalarda cheklangan ma'lumotlar tufayli, yosh bolalarda, kattaroq bolalarga nisbatan, cinacalcetning ma'lum bir dozasining potentsial ravishda ko'proq ekspozitsiyasi istisno qilinmaydi. Bolalarda takroriy dozalar farmakokinetikasi o'rganilmagan.
Chekish. Chekuvchilarda cinacalcetning klirensi chekmaydiganlarga qaraganda yuqori. Bu, ehtimol, CYP1A2 ishtirokidagi metabolizmning induktsiyasi bilan bog'liq. Agar bemor terapiya davomida chekishni to'xtatsa yoki boshlasa, plazmadagi cinacalcet konsentratsiyasi o'zgarishi mumkin va dozani tuzatish talab qilinishi mumkin.
Doklinik xavfsizlik tadqiqotlari. Doklinik tadqiqotlar davomida cinacalcetning genotoksik yoki kanserogen potentsiali aniqlanmagan. Toksikologik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, xavfsiz diapazon yetarlicha tor, chunki hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda doza cheklovchi omil gipokalsemiya edi. Ko'p marta doza kiritilgan kemiruvchilarda toksikologik va kanserogen tadqiqotlar o'tkazilganda katarakta va linza bulutlanishi kuzatildi. Biroq, bunday hodisalar itlar yoki maymunlarda yoki katarakta hosil bo'lishi bo'yicha monitoring o'tkazilgan klinik tadqiqotlarda kuzatilmagan. Ma'lumki, kemiruvchilarda katarakta gipokalsemiya natijasida paydo bo'lishi mumkin.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Ichkariga qabul qilish uchun.
Tavsiya etilgan boshlang'ich doza kuniga 1 marta 30 mg ni tashkil etadi.
Keyin doza PTG va qondagi kalsiy miqdorini nazorat qilish ostida titrlash orqali oshiriladi.
Maksimal doza, ko'rsatmalar va davolash samaradorligiga qarab, 180-360 mg/kun bo'lishi mumkin.
Tavsiya etilgan boshlang'ich doza kuniga 1 marta 30 mg ni tashkil etadi.
Keyin doza PTG va qondagi kalsiy miqdorini nazorat qilish ostida titrlash orqali oshiriladi.
Maksimal doza, ko'rsatmalar va davolash samaradorligiga qarab, 180-360 mg/kun bo'lishi mumkin.
Ko'rsatmalar
- Terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan, dializda bo'lgan bemorlarda ikkinchi darajali gipertireoz;
- quyidagi kasalliklar tufayli kelib chiqqan giperkalsemiya (ifodalanish darajasini pasaytirish maqsadida):
parashit bezlari karsinomasi va birlamchi gipertireoz, agar qondagi kalsiy konsentratsiyasiga qaramay, paratireoid ektomiya klinik jihatdan maqbul emas yoki kontrendikatsiya qilingan bo'lsa.
- quyidagi kasalliklar tufayli kelib chiqqan giperkalsemiya (ifodalanish darajasini pasaytirish maqsadida):
parashit bezlari karsinomasi va birlamchi gipertireoz, agar qondagi kalsiy konsentratsiyasiga qaramay, paratireoid ektomiya klinik jihatdan maqbul emas yoki kontrendikatsiya qilingan bo'lsa.
Qarshi ko'rsatmalar
- Yuqori sezuvchanlik;
- emizish;
- 18 yoshgacha bo'lgan yosh (samaradorlik va xavfsizlik o'rganilmagan).
- emizish;
- 18 yoshgacha bo'lgan yosh (samaradorlik va xavfsizlik o'rganilmagan).
Maxsus ko'rsatmalar
Cinacalcet qondagi kalsiy konsentratsiyasi (albumin uchun tuzatish bilan) normal diapazonning minimal chegarasidan past bo'lganda qo'llanmasligi kerak. Cinacalcet qondagi kalsiy konsentratsiyasini pasaytirishi sababli, bemorlarda gipokalsemiya rivojlanishini diqqat bilan kuzatish kerak.
Gipokalsemiya holatida qondagi kalsiy darajasini oshirish uchun kalsiy saqlovchi fosfat bog'lovchi preparatlar, D vitamini va/yoki dializda kalsiy konsentratsiyasini tuzatish mumkin. Barqaror gipokalsemiya holatida cinacalcet dozasini kamaytirish yoki qo'llashni to'xtatish kerak. Gipokalsemiya rivojlanishining potentsial belgilariga paresteziya, mialgiya, tutqanoq, tetaniya kiradi.
Cinacalcet dializda bo'lmagan surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarga ko'rsatilmagan, chunki dializda bo'lgan bemorlarga nisbatan gipokalsemiya rivojlanish xavfi oshadi (qondagi kalsiy konsentratsiyasi <8.4 mg/dl yoki <2.1 mmol/l), bu boshlang'ich kalsiy darajasining pastligi va/yoki buyrakning qoldiq funksiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Jigar yetishmovchiligi o'rtacha va og'ir darajadagi bemorlarda cinacalcetni ehtiyotkorlik bilan va jigar funksiyasini diqqat bilan nazorat qilish ostida qo'llash kerak (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha), chunki bunday holatlarda cinacalcetning plazmadagi konsentratsiyasi 2-4 barobar yuqori bo'lishi mumkin.
iPTG tahlili natijalariga ko'ra VGN dan taxminan 1,5% ni tashkil etuvchi konsentratsiyadan past bo'lgan PTG konsentratsiyasining surunkali bostirilishi suyakning adinamik kasalligini rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Agar PTG konsentratsiyasi tavsiya etilgan diapazondan pastga tushsa, cinacalcet va/yoki D vitamini dozasini kamaytirish yoki davolashni to'xtatish kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Cinacalcetning ba'zi nojo'ya reaktsiyalari transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin.
Gipokalsemiya holatida qondagi kalsiy darajasini oshirish uchun kalsiy saqlovchi fosfat bog'lovchi preparatlar, D vitamini va/yoki dializda kalsiy konsentratsiyasini tuzatish mumkin. Barqaror gipokalsemiya holatida cinacalcet dozasini kamaytirish yoki qo'llashni to'xtatish kerak. Gipokalsemiya rivojlanishining potentsial belgilariga paresteziya, mialgiya, tutqanoq, tetaniya kiradi.
Cinacalcet dializda bo'lmagan surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarga ko'rsatilmagan, chunki dializda bo'lgan bemorlarga nisbatan gipokalsemiya rivojlanish xavfi oshadi (qondagi kalsiy konsentratsiyasi <8.4 mg/dl yoki <2.1 mmol/l), bu boshlang'ich kalsiy darajasining pastligi va/yoki buyrakning qoldiq funksiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Jigar yetishmovchiligi o'rtacha va og'ir darajadagi bemorlarda cinacalcetni ehtiyotkorlik bilan va jigar funksiyasini diqqat bilan nazorat qilish ostida qo'llash kerak (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha), chunki bunday holatlarda cinacalcetning plazmadagi konsentratsiyasi 2-4 barobar yuqori bo'lishi mumkin.
iPTG tahlili natijalariga ko'ra VGN dan taxminan 1,5% ni tashkil etuvchi konsentratsiyadan past bo'lgan PTG konsentratsiyasining surunkali bostirilishi suyakning adinamik kasalligini rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Agar PTG konsentratsiyasi tavsiya etilgan diapazondan pastga tushsa, cinacalcet va/yoki D vitamini dozasini kamaytirish yoki davolashni to'xtatish kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Cinacalcetning ba'zi nojo'ya reaktsiyalari transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin.
Nojo'ya ta'sirlar
Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - ko'ngil aynishi, qusish; tez-tez - anoreksiya; ba'zida - dispepsiya, diareya.
Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh aylanishi, paresteziya; ba'zida - tutqanoq.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - mialgiya.
Endokrin tizimi tomonidan: tez-tez - testosteron darajasining pasayishi.
Dermatologik reaktsiyalar: tez-tez - toshma.
Allergik reaktsiyalar: ba'zida - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda AD pasayishi va/yoki yurak yetishmovchiligining yomonlashishi bilan bog'liq alohida idiosinkrazik holatlar qayd etilgan.
Boshqalar: tez-tez - astenia, gipokalsemiya.
Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh aylanishi, paresteziya; ba'zida - tutqanoq.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - mialgiya.
Endokrin tizimi tomonidan: tez-tez - testosteron darajasining pasayishi.
Dermatologik reaktsiyalar: tez-tez - toshma.
Allergik reaktsiyalar: ba'zida - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda AD pasayishi va/yoki yurak yetishmovchiligining yomonlashishi bilan bog'liq alohida idiosinkrazik holatlar qayd etilgan.
Boshqalar: tez-tez - astenia, gipokalsemiya.
Dozaning oshib ketishi
300 mg gacha titrlangan dozalar (kuniga 1 marta) dializda bo'lgan bemorlar uchun xavfsizdir.
Belgilar: cinacalcetning dozasi oshib ketishi gipokalsemiyaga olib kelishi mumkin. Dozani oshirib yuborish holatida bemorda gipokalsemiyani o'z vaqtida aniqlash uchun kalsiy konsentratsiyasini kuzatish kerak.
Davolash: simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak. Cinacalcetning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi yuqori bo'lganligi sababli, cinacalcet gemodializda chiqarilmaydi, ya'ni dozani oshirib yuborishda gemodializ samarasiz.
Belgilar: cinacalcetning dozasi oshib ketishi gipokalsemiyaga olib kelishi mumkin. Dozani oshirib yuborish holatida bemorda gipokalsemiyani o'z vaqtida aniqlash uchun kalsiy konsentratsiyasini kuzatish kerak.
Davolash: simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak. Cinacalcetning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi yuqori bo'lganligi sababli, cinacalcet gemodializda chiqarilmaydi, ya'ni dozani oshirib yuborishda gemodializ samarasiz.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Cinacalcet qisman CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Ketokonazol (kuchli CYP3A4 ingibitori) 200 mg 2 marta/kun dozada bir vaqtda qabul qilinganda, cinacalcetning plazmadagi konsentratsiyasini taxminan 2 barobar oshiradi. Kuchli ingibitorlar (masalan, ketokonazol, itrakonazol, telitromitsin, vorikonazol, ritonavir) yoki CYP3A4 induktorlari (masalan, rifampitsin) bilan bir vaqtda qabul qilish zarurati tug'ilsa, cinacalcet dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin.
In vitro eksperimental tadqiqotlarda cinacalcet qisman CYP1A2 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi. Chekish CYP1A2 faoliyatini rag'batlantiradi. Chekuvchilarda cinacalcetning klirensi chekmaydiganlarga qaraganda 36-38% yuqori. CYP1A2 ingibitorlarining (fluvoksamin, siprofloksasin) cinacalcetning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'siri o'rganilmagan. Agar bemor terapiya davomida chekishni boshlasa/to'xtatsa yoki kuchli CYP1A2 ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilishni boshlasa/to'xtatsa, dozani tuzatish talab qilinishi mumkin.
Cinacalcet kuchli CYP2D6 ingibitori hisoblanadi. Cinacalcet va CYP2D6 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan, tor terapevtik diapazon va/yoki o'zgaruvchan farmakokinetikaga ega preparatlar (masalan, flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortiptilin, klomipramin) bir vaqtda qo'llanilganda, ushbu preparatlarning dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin.
Cinacalcet 90 mg 1 marta/kun dozada dezipramin (CYP2D6 tomonidan metabolizmga uchraydigan trisiklik antidepressant) 50 mg dozada bir vaqtda qabul qilinganda, dezipraminning ekspozitsiya darajasi 3,6 barobar oshadi.
In vitro eksperimental tadqiqotlarda cinacalcet qisman CYP1A2 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi. Chekish CYP1A2 faoliyatini rag'batlantiradi. Chekuvchilarda cinacalcetning klirensi chekmaydiganlarga qaraganda 36-38% yuqori. CYP1A2 ingibitorlarining (fluvoksamin, siprofloksasin) cinacalcetning plazmadagi konsentratsiyasiga ta'siri o'rganilmagan. Agar bemor terapiya davomida chekishni boshlasa/to'xtatsa yoki kuchli CYP1A2 ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilishni boshlasa/to'xtatsa, dozani tuzatish talab qilinishi mumkin.
Cinacalcet kuchli CYP2D6 ingibitori hisoblanadi. Cinacalcet va CYP2D6 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan, tor terapevtik diapazon va/yoki o'zgaruvchan farmakokinetikaga ega preparatlar (masalan, flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortiptilin, klomipramin) bir vaqtda qo'llanilganda, ushbu preparatlarning dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin.
Cinacalcet 90 mg 1 marta/kun dozada dezipramin (CYP2D6 tomonidan metabolizmga uchraydigan trisiklik antidepressant) 50 mg dozada bir vaqtda qabul qilinganda, dezipraminning ekspozitsiya darajasi 3,6 barobar oshadi.
Chiqarilish shakli
Oq rangli, dumaloq, ikki tomonlama qavariq plyonka qoplamali tabletkalar.
cinacalcet gidroxlorid 99,18 mg,
bu cinacalcetning 90 mg miqdoriga mos keladi
Yordamchi moddalar: past almashtirilgan giprolosa - 115,44 mg, kolloid kremniy dioksidi - 2,19 mg, magniy stearati - 2,19 mg.
Qoplama tarkibi: Opadry AMB II oq 88A180040 - 6 mg: polivinil spirti (E1203) - 37%, talk (E553b) - 31%, titan dioksidi (E171) - 25%, glitserin monokaprilokaprat (1-turi) - 4%, natriy lauril sulfat - 3%.
14 dona - idishlar (1) - karton qutilar.
28 dona - idishlar (1) - karton qutilar.
14 dona - idish (1) - karton quti.
28 dona - idish (1) - karton quti.
cinacalcet gidroxlorid 99,18 mg,
bu cinacalcetning 90 mg miqdoriga mos keladi
Yordamchi moddalar: past almashtirilgan giprolosa - 115,44 mg, kolloid kremniy dioksidi - 2,19 mg, magniy stearati - 2,19 mg.
Qoplama tarkibi: Opadry AMB II oq 88A180040 - 6 mg: polivinil spirti (E1203) - 37%, talk (E553b) - 31%, titan dioksidi (E171) - 25%, glitserin monokaprilokaprat (1-turi) - 4%, natriy lauril sulfat - 3%.
14 dona - idishlar (1) - karton qutilar.
28 dona - idishlar (1) - karton qutilar.
14 dona - idish (1) - karton quti.
28 dona - idish (1) - karton quti.
