Esmya

Ulipristal - og'iz orqali qabul qilinganda faol bo'lgan sintetik selektiv progesteron retseptorlari modulyatori (SMPR), to'qimaga xos qisman antiprogesteron ta'siriga ega.

Endometriy

Ulipristal asetat endometriyga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiladi. Preparatni 5 mg dozada har kuni qabul qilish boshlanganda, ko'pchilik ayollarda (mioma bilan kasallangan bemorlarni ham o'z ichiga olgan holda) navbatdagi hayz tugaydi va davolash tugaguniga qadar keyingi hayz boshlanmaydi. Preparat qabul qilish to'xtatilganda, hayz davri odatda 4 hafta ichida qayta boshlanadi. Endometriyga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilish progesteron retseptorlari modulyatori bilan bog'liq endometriy o'zgarishlariga olib keladi (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Gistologik o'zgarishlar faol bo'lmagan va zaif proliferatsiyalanuvchi epiteliy bilan ifodalanadi, stromaning va epiteliyning o'sish asimmetriyasi, aralash estrogen (mitotik) va progestagen (sekretor) ta'sirlar bilan birga keladigan kistoz kengayish bilan kuzatiladi. Bunday o'zgarishlar ulipristal asetatni 3 oy davomida qabul qilgan bemorlarning taxminan 60% da kuzatilgan. Ular qaytariluvchan va davolash to'xtatilgandan keyin yo'qoladi, ularni endometriy gipermetaziyasi deb qabul qilmaslik kerak.

Tug'ish yoshidagi ayollarning taxminan 5% da og'ir hayz qon ketishlari bilan endometriy qalinligi 16 mm dan oshadi. Ulipristal asetatni qabul qilgan bemorlarning 10-15% da endometriy birinchi 3 oylik davolash kursida qalinlashishi mumkin (> 16 mm). Takroriy davolash kurslarida endometriy qalinlashishi kamroq kuzatilgan (ikkinchi davolash kursidan keyin 4,9% bemorlar va to'rtinchi kursdan keyin 3,5%). Bu qalinlashish preparat qabul qilish to'xtatilgandan va hayz qon ketishlari qayta boshlangandan keyin yo'qoladi. Agar endometriy qalinlashishi davolash to'xtatilgandan keyin yoki davolash kurslari tugaganidan keyin 3 oydan ko'proq davom etsa, boshqa kasalliklarni istisno qilish uchun standart tekshiruv o'tkazish kerak.

Leyomioma

Ulipristal asetat leyomiomalarga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiladi, hujayra proliferatsiyasini bostiradi va apoptozni induktsiya qiladi, bu ularning hajmini kamaytiradi.

Gipofiz

Ulipristal asetatni 5 mg dozada har kuni qabul qilish ko'pchilik bemorlarda ovulyatsiyani bostiradi, bu progesteron konsentratsiyasining taxminan 0,3 ng/ml darajasida saqlanishi bilan tasdiqlanadi.


Ulipristal asetatni 5 mg dozada har kuni qabul qilish follikulostimulyatsion gormon (FSH) konsentratsiyasini qisman pasaytiradi, ammo ko'pchilik bemorlarda qon zardobidagi estradiol konsentratsiyasi o'rtacha follikulyar faza darajasida saqlanadi va platsebo guruhidagi kabi bo'ladi.

Ulipristal asetat 3 oylik davolash davomida zardobdagi tiroksin bog'lovchi globulin (TSG), adrenokortikotrop gormon (AKTG) va prolaktin konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi.

Singdirish

5 mg yoki 10 mg dozada og'iz orqali bir martalik qabul qilingandan so'ng, ulipristal tez singadi, qabul qilingandan so'ng taxminan 1 soat o'tgach Cmax 23.5±14.2 ng/ml va 50.0±34.4 ng/ml ga yetadi. AUC0-∞ mos ravishda 61.3±31.7 va 134.0±83.8 ng×soat/ml ni tashkil qiladi. Ulipristal farmakologik faol metabolitga tez aylanadi, bunda qabul qilingandan so'ng 1 soat o'tgach Cmax 9.0±4.4 ng/ml va 20.6±10.9 ng/ml, AUC0-∞ 26.0±12.0 va 63.6 ± 30.1 ng×soat/ml ni tashkil qiladi. Ulipristalni yuqori yog'li nonushta bilan qabul qilish o'rtacha Cmax ni taxminan 45% ga kamaytiradi, Tmax ni uzaytiradi (median 0.75 soatdan 3 soatgacha) va AUC0-∞ ni 25% ga oshiradi, och qabul qilish bilan solishtirganda. Faol mono-N-demetillangan metabolit uchun ham xuddi shunday natijalar olingan. Oziq-ovqatning bu kinetik ta'siri ulipristal tabletkalarini har kuni qabul qilish uchun ahamiyatli deb hisoblanmaydi.

Taqsimlanish

Ulipristal yuqori darajada (>98%) plazma oqsillari, jumladan albumin, α1-kislota glikoprotein, LPVP va LPNP bilan bog'lanadi.

Ulipristal va uning faol N-demetillangan metaboliti ko'krak sutiga o'tadi; sut/plazma uchun o'rtacha AUCt nisbati ulipristal uchun 0.74±0.32 ni tashkil qiladi.

Metabolizm

Ulipristal asetat mono-N-demetillangan va keyin di-N-demetillangan metabolitlarga tez aylanadi. In vitro ma'lumotlar bu jarayon sitoxrom P450 tizimida izoferment 3A4 (CYP3A4) ishtirokida sodir bo'lishini ko'rsatadi. Ulipristal asetatning metabolizmi sitoxrom P450 tomonidan vositachilik qilishi sababli, jigar yetishmovchiligi ulipristalning chiqarilishiga ta'sir qilishi va uning ta'sirini oshirishi kutiladi.

Chiqarilish

Asosiy chiqarilish yo'li - ichak orqali, moddaning 10% dan kamrog'i buyraklar orqali chiqariladi. 5 mg yoki 10 mg bir martalik qabul qilingandan so'ng ulipristal asetatning yakuniy T1/2 taxminan 38 soatni tashkil qiladi, o'rtacha klirens taxminan 100 l/soat. In vitro ma'lumotlar ulipristal asetat va uning faol metaboliti klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 va 3A4 izofermentlarini inhibe qilmasligini va CYP1A2 izofermentini induktsiya qilmasligini ko'rsatadi. Shunday qilib, ulipristal asetatni qo'llash ushbu izofermentlar ishtirokida metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining klirensiga ta'sir qilmasligi kerak.

In vitro ma'lumotlar ulipristal asetat va uning faol metaboliti P-glikoprotein (ABCB1) substratlari emasligini ko'rsatadi.

Kattalar uchun:

— 18 yoshdan katta reproduktiv yoshdagi ayollarda o'rtacha va og'ir darajadagi bachadon miomasi simptomlarini operatsiyadan oldin davolash uchun bir kurs;

— 18 yoshdan katta reproduktiv yoshdagi ayollarda bachadon miomasi simptomlarini o'rtacha va og'ir darajada davolash uchun kursli davolash, bachadon miomasini jarrohlik yo'li bilan davolash rejalashtirilmagan hollarda (davolash muddati 4 kursdan oshmasligi kerak).

- ulipristal yoki har qanday yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik;
- homiladorlik va emizish davri;
- noma'lum etiologiyali yoki bachadon miomasi bilan bog'liq bo'lmagan vaginal qon ketishi;
- bachadon, bachadon bo'yni, tuxumdon yoki ko'krak bezi saratoni;
- davolash muddati 2 kursdan oshishi;
- bronxial astma (og'ir shakli, og'iz orqali GK bilan tuzatilmaydigan);
- 18 yoshdan kichik yosh.

Ehtiyotkorlik bilan: buyrak va/yoki jigar yetishmovchiligi; bronxial astma.

Ulipristal faqat sinchkovlik bilan tekshirilgandan so'ng tayinlanadi. Davolashni boshlashdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak. Agar yangi davolash kursini boshlashdan oldin homiladorlikka shubha bo'lsa, tegishli test o'tkazish kerak.

Kontratseptsiya

Nojo'ya o'zaro ta'sir ehtimoli tufayli faqat gestagen saqlovchi preparatlar, gestagen chiqaruvchi tizimlar yoki kombinatsiyalangan og'iz kontratseptivlarini birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ulipristal qo'llanganda ko'pchilik ayollarda anovulyatsiya kuzatiladi, davolash davomida qo'shimcha gormonsiz kontratseptsiya usulidan foydalanish tavsiya etiladi.

Endometriy o'zgarishlari

Ulipristal endometriyga xos farmakodinamik ta'sir ko'rsatadi, bu endometriyda ushbu sinfga xos gistologik o'zgarishlarga olib keladi, ular PAEC deb ataladi. Bu o'zgarishlar davolash to'xtatilgandan keyin yo'qoladi va endometriy gipermetaziyasi deb noto'g'ri baholanmasligi kerak. Bundan tashqari, davolash davrida endometriyning qaytariluvchan qalinlashishi kuzatilishi mumkin.

Takroriy davolash kurslarini o'tkazishda endometriy holatini muntazam nazorat qilish, jumladan, davolash tanaffuslari davrida hayz qon ketishlari qayta boshlangandan keyin yillik ultratovush tekshiruvi o'tkazish tavsiya etiladi.

Agar davolash tanaffuslari davrida yoki davolash kurslari tugaganidan keyin 3 oydan ko'proq vaqt o'tgach hayz qon ketishlari qayta boshlangandan keyin endometriy qalinlashishi saqlanib qolsa va/yoki qon ketishlarining xarakteri o'zgarsa, boshqa kasalliklarni, masalan, malign neoplazmani istisno qilish uchun tegishli tekshiruv o'tkazish kerak, shu jumladan endometriy biopsiyasi.

Giperplaziya (atipiyasiz) aniqlanganda standart klinik amaliyotga muvofiq nazorat o'tkazish tavsiya etiladi (masalan, 3 oydan keyin nazorat kuzatuvi). Atipik giperplaziya holatida bemorni tekshirish va boshqarish standart klinik amaliyot tamoyillariga muvofiq amalga oshirilishi kerak.

Har bir davolash kursining davomiyligi 3 oydan oshmasligi kerak, chunki davolash uzluksiz amalga oshirilganda endometriyga nojo'ya ta'sir xavfi noma'lum.

Qon ketishlarining xarakteri

Bemorlar ulipristal bilan davolash odatda birinchi 10 kun ichida hayz qon ketishining sezilarli darajada kamayishi yoki amenoreyaga olib kelishini bilishi kerak. Agar ortiqcha qon ketishlar davom etsa, bemor shifokorga murojaat qilishi kerak. Odatda, davolash kursi tugaganidan keyin hayz davri 4 hafta ichida qayta boshlanadi.

Agar qon ketishlarining intensivligi pasayishi yoki amenoreya boshlanishidan keyin takroriy davolash kurslari davomida qon ketishlarining doimiy o'zgarishi yoki kutilmagan xarakteri aniqlansa (masalan, hayzlararo qon ketishlar), boshqa kasalliklarni (masalan, endometriy malign neoplazmasi) istisno qilish uchun tegishli tekshiruv o'tkazish kerak, shu jumladan endometriy biopsiyasi.

Preparatni qo'llashning maksimal o'rganilgan davomiyligi 4 kursni tashkil qiladi.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak yetishmovchiligi ulipristalning chiqarilishiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkinligi uchun asos yo'q. Maxsus tadqiqotlar yo'qligi sababli Esmya preparatini og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ularning holatini sinchkovlik bilan nazorat qilish imkoniyati bo'lmagan holda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Jigar zararlanishi

Preparatni ro'yxatga olishdan keyingi qo'llash davrida jigar zararlanishi va jigar yetishmovchiligi holatlari qayd etilgan.

Davolashni boshlashdan oldin jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini tekshirish kerak. Agar transaminazlar (ALT yoki ACT) faolligi VGN dan 2 marta ko'proq oshsa (yakka holda yoki bilirubin konsentratsiyasining >2×VGN oshishi bilan birga), preparatni qabul qilishni boshlash mumkin emas.

Kursli davolashda jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini birinchi ikki davolash kursi davomida har oyda nazorat qilish kerak. Keyinchalik, har bir yangi davolash kursidan oldin va klinik ko'rsatmalarga muvofiq jigar funksional testlarini o'tkazish kerak.

Agar davolash davomida bemorda jigar zararlanishiga ishora qiluvchi belgilar va simptomlar paydo bo'lsa (charchoq, astenia, ko'ngil aynishi, qusish, o'ng qovurg'a ostida og'riq, anoreksiya, sariqlik), preparatni qabul qilishni to'xtatish va bemorni darhol tekshirish kerak, shu jumladan jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini.

Davolash fonida transaminazlar (ALT yoki ACT) faolligi VGN dan 3 marta ko'proq oshgan bemorlar preparatni qabul qilishni to'xtatishi va sinchkovlik bilan kuzatilishi kerak.

Preparatni qabul qilishni to'xtatgandan keyin 2-4 hafta ichida jigar funksional testlarini qo'shimcha nazorat qilish kerak.

Birgalikda davolash

Ulipristal va CYP3A4 izofermentining o'rtacha kuchli ingibitorlari (masalan, eritromitsin, greypfrut sharbati, verapamil) yoki kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromitsin, klaritromitsin) birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Ulipristal va CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlarini (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, zveroboy, efavirenz, nevirapin, uzoq muddatli qo'llashda ritonavir) birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Fertilite

Ulipristal qo'llanganda ko'pchilik ayollarda anovulyatsiya kuzatiladi, ammo ulipristalning uzoq muddatli qo'llanishida fertilite o'rganilmagan.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Ulipristal transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga minimal ta'sir ko'rsatishi mumkin, chunki ulipristal qabul qilingandan keyin yengil bosh aylanishi kuzatilishi mumkin.

Ruhiy buzilishlar: tez-tez — bezovtalik, hissiy buzilishlar.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez — bosh og'rig'i; kamdan-kam — bosh aylanishi.

Modda almashinuvi va oziqlanish tomonidan: kamdan-kam — vazn ortishi.

Eshitish organi va labirint buzilishlari tomonidan: tez-tez — vertigo.

Nafas olish tizimi, ko'krak qafasi va o'rta ko'krak qafasi organlari tomonidan: kamdan-kam — burun qon ketishi.

GIT tomonidan: tez-tez — qorin og'rig'i, ko'ngil aynishi; kamdan-kam — dispepsiya, og'iz qurishi, meteorizm, qabziyat.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez — akne, ortiqcha terlash; kamdan-kam — alopesiya, teri qurishi.

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to'qima tomonidan: tez-tez — suyak va mushak og'rig'i; kamdan-kam — bel og'rig'i.

Buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan: kamdan-kam — siydik tutolmaslik.

Jinsiy organlar va ko'krak bezi tomonidan: juda tez-tez — amenoreya, endometriy qalinlashishi; tez-tez — issiqlik bosilishi, tos og'rig'i, tuxumdon kistasi, ko'krak bezlarining tarangligi/og'rig'i; kamdan-kam — metrorragia, tuxumdon kistasining yorilishi, vaginal ajralmalar, ko'krak bezlarining kattalashishi va noqulay hislar.

Umumiy buzilishlar va qo'llash joyidagi buzilishlar: tez-tez — shishlar, ortiqcha charchoq; kamdan-kam — astenia.

Laborator va instrumental tadqiqotlar o'zgarishlari: tez-tez — qonda xolesterin konsentratsiyasining oshishi; kamdan-kam — qonda triglitseridlar konsentratsiyasining oshishi.

Ulipristal asetatning dozadan oshib ketishi tajribasi cheklangan.

Bir nechta bemorlar preparatni bir martalik 200 mg dozada yoki 50 mg dozada 10 kun davomida qabul qilgan, bunda jiddiy nojo'ya reaktsiyalar qayd etilmagan.

Boshqa dori vositalarining ulipristal ta'siriga mumkin bo'lgan ta'siri

Gormonal kontratseptivlar

Ulipristal steroid tuzilishga ega va SMPR sifatida bu retseptorlarga inhibitiv ta'sir ko'rsatadi. Shunday qilib, gormonal kontratseptivlar va gestagenlar ulipristalning samaradorligini progesteron retseptoriga raqobatli ta'sir orqali kamaytirishi mumkin. Shuning uchun gestagen saqlovchi preparatlarni birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

CYP3A4 izofermentining ingibitorlari

O'rtacha kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitori eritromitsin propionati (500 mg 2 marta/kun 9 kun davomida) qo'llangandan so'ng sog'lom ayol ko'ngillilarda ulipristalning Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 1.2 va 2.9 marta oshgan; ulipristalning faol metabolitining AUC qiymati 1.5 marta oshgan, faol metabolitining Cmax qiymati esa kamaygan (0.52 marta). Ketokonazol (400 mg 1 marta/kun, 7 kun), kuchli CYP3A4 ingibitori qo'llanganda, tadqiqotda ishtirok etgan sog'lom ayol ko'ngillilarda ulipristalning Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 2 va 5.9 marta oshgan. Ulipristalning faol metabolitining AUC qiymati 2.4 marta oshgan, uning Cmax qiymati esa kamaygan (0.53 marta o'zgarish). CYP3A4 izofermentining zaif ingibitorlarini qabul qilayotgan bemorlarda ulipristalni qo'llashda doza tuzatish talab qilinmaydi. CYP3A4 izofermentining o'rtacha kuchli yoki kuchli ingibitorlari bilan ulipristalni birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

CYP3A4 izofermentining induktorlari

Kuchli CYP3A4 induktori rifampitsin (300 mg 2 marta/kun, 9 kun) qo'llanganda sog'lom ayol ko'ngillilarda ulipristal va uning faol metabolitining Cmax va AUC qiymatlari 90% dan ko'proq kamaygan. Shuningdek, ulipristalning T1/2 qiymati 2.2 marta kamaygan, bu uning ta'sirini taxminan 10 marta kamaytirishga mos keladi. Ulipristal va CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlarini (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, zveroboy, efavirenz, nevirapin, uzoq muddatli qo'llashda ritonavir) birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Me'da shirasining rN ga ta'sir qiluvchi preparatlar

Ulipristal (10 mg tabletkasi) proton nasos ingibitori ezomeprazol (20 mg 1 marta/kun 6 kun davomida) bilan birgalikda qo'llanganda o'rtacha Cmax ni 65% ga kamaytiradi, Tmax ni uzaytiradi (median 0.75 soatdan 1.0 soatgacha) va o'rtacha AUC ni 13% ga oshiradi. Me'da shirasining rN ni oshiruvchi dori vositalarining bunday ta'siri ulipristal tabletkalarini har kuni qabul qilish uchun klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi.

Ulipristalning boshqa dori vositalariga mumkin bo'lgan ta'siri

Gormonal kontratseptivlar

Ulipristal gormonal kontratseptivlar (faqat gestagen saqlovchi og'iz kontratseptivlar; gestagen chiqaruvchi intrauterin terapevtik tizimlar yoki kombinatsiyalangan og'iz kontratseptivlar) va boshqa ko'rsatmalar bo'yicha qo'llaniladigan gestagen preparatlarining samaradorligini kamaytiradi. Shuning uchun gestagen saqlovchi dori vositalarini birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi. Gestagen saqlovchi preparatlarni ulipristal bilan davolash tugaganidan keyin 12 kun davomida qo'llash kerak emas.

P-glikoprotein substratlari

In vitro ma'lumotlar ulipristal klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda GIT devorida so'rilish jarayonida P-glikoprotein (P-gp) ingibitori bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Ulipristal va P-gp substratini birgalikda qo'llash o'rganilmagan, shuning uchun o'zaro ta'sir ehtimolini istisno qilib bo'lmaydi. In vivo ma'lumotlar ulipristal (10 mg tabletkasi) ni P-gp substrati feksofenadin (60 mg) qabul qilishdan 1.5 soat oldin qabul qilish feksofenadinning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatadi. Shunday qilib, ulipristal va P-gp substratlarini (masalan, dabigatran eteksilat, digoksin, feksofenadin) qabul qilish o'rtasida kamida 1.5 soatlik intervalni saqlash tavsiya etiladi. Bemor qabul qilayotgan barcha dori vositalari, hatto ular retseptsiz berilsa ham, davolovchi shifokorga xabar berishi kerak.

Oq yoki deyarli oq rangli, yumaloq, ikki tomonlama qavariq, bir tomonida "ES5" gravirovkasi bo'lgan tabletkalar. (5 mg)
14 ta tabletka PVX/PE/PVDX plyonka va alyuminiy folga konturli hujayrali qadoqda.

2 yoki 6 konturli qadoq davlat va rus tillarida tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutiga joylashtiriladi.