Ezetimib
Ezetimibum
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Ezetrol, Lipobon, Otrio
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Алирокумаб, Тиоктацид БВ, Тиоктовая кислота, Тиоктацид 600 Т, Бессмертника песчаного цветки, Вазоспонин
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Ezetimibi 0,01
D.t.d. № 14 in tab.
S.: Kuniga 1 tabletka 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar, kunning istalgan vaqtida ichiladi
D.t.d. № 14 in tab.
S.: Kuniga 1 tabletka 1 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar, kunning istalgan vaqtida ichiladi
Farmakologik xossalar
Gipolipidemik.
Farmakodinamika
Ichakda xolesterin va ba'zi o'simlik sterollarining so'rilishini selektiv ravishda inhibe qiladi.
Ezetimib ingichka ichakning cho'tka qoplamasida lokalizatsiyalanadi va xolesterin (Xc) so'rilishini to'xtatadi, bu esa ichakdan jigar tomon Xc kirishini kamaytiradi, natijada jigardagi Xc zaxiralari kamayadi va qondan Xc chiqarilishi ortadi. Ezetimib safro kislotalarining ekskresiyasini oshirmaydi (safro kislotalarini bog'lovchi preparatlardan farqli o'laroq) va jigarda Xc sintezini inhibe qilmaydi (statinlardan farqli o'laroq).
Ichakda Xc so'rilishini kamaytirish orqali ezetimib jigarga Xc kirishini kamaytiradi. Statinlar jigarda Xc sintezini kamaytiradi. Ushbu ikki sinf preparatlari birgalikda qo'llanganda Xc darajasini qo'shimcha ravishda kamaytiradi.
Klinik tadqiqotlar ko'rsatdiki, umumiy Xc, Xc-LPVP va apolipoprotein-B - LPVPning asosiy oqsil komponenti - ateroskleroz rivojlanishiga hissa qo'shadi. Bundan tashqari, Xc-LPVP past darajasi ateroskleroz rivojlanishi bilan bog'liq. Epidemiologik tadqiqotlarda yurak-qon tomir kasalliklari va o'lim darajasi umumiy Xc va Xc-LPVP darajasiga to'g'ridan-to'g'ri bog'liq va Xc-LPVP darajasiga teskari bog'liq ekanligi aniqlangan. LPVP kabi, xolesterin va triglitseridlarga boy lipoproteinlar, jumladan LPONP, LPPP va qoldiqlar ham ateroskleroz rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin.
Doklinik tadqiqotlar seriyasida ezetimib 14C-xolesterin so'rilishini inhibe qilishi va triglitseridlar, yog' kislotalari, safro kislotalari, progesteron, etinilestradiol, yog'da eriydigan A va D vitaminlari so'rilishiga ta'sir qilmasligi ko'rsatilgan.
Ezetimib ingichka ichakning cho'tka qoplamasida lokalizatsiyalanadi va xolesterin (Xc) so'rilishini to'xtatadi, bu esa ichakdan jigar tomon Xc kirishini kamaytiradi, natijada jigardagi Xc zaxiralari kamayadi va qondan Xc chiqarilishi ortadi. Ezetimib safro kislotalarining ekskresiyasini oshirmaydi (safro kislotalarini bog'lovchi preparatlardan farqli o'laroq) va jigarda Xc sintezini inhibe qilmaydi (statinlardan farqli o'laroq).
Ichakda Xc so'rilishini kamaytirish orqali ezetimib jigarga Xc kirishini kamaytiradi. Statinlar jigarda Xc sintezini kamaytiradi. Ushbu ikki sinf preparatlari birgalikda qo'llanganda Xc darajasini qo'shimcha ravishda kamaytiradi.
Klinik tadqiqotlar ko'rsatdiki, umumiy Xc, Xc-LPVP va apolipoprotein-B - LPVPning asosiy oqsil komponenti - ateroskleroz rivojlanishiga hissa qo'shadi. Bundan tashqari, Xc-LPVP past darajasi ateroskleroz rivojlanishi bilan bog'liq. Epidemiologik tadqiqotlarda yurak-qon tomir kasalliklari va o'lim darajasi umumiy Xc va Xc-LPVP darajasiga to'g'ridan-to'g'ri bog'liq va Xc-LPVP darajasiga teskari bog'liq ekanligi aniqlangan. LPVP kabi, xolesterin va triglitseridlarga boy lipoproteinlar, jumladan LPONP, LPPP va qoldiqlar ham ateroskleroz rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin.
Doklinik tadqiqotlar seriyasida ezetimib 14C-xolesterin so'rilishini inhibe qilishi va triglitseridlar, yog' kislotalari, safro kislotalari, progesteron, etinilestradiol, yog'da eriydigan A va D vitaminlari so'rilishiga ta'sir qilmasligi ko'rsatilgan.
Farmakokinetika
Ichga qabul qilingandan so'ng ezetimib tez so'riladi va ingichka ichak va jigarda farmakologik faol fenolik glyukuronid (ezetimib-glyukuronid) hosil qilib kon'yugatsiyalanadi. Ezetimib-glyukuronidning Smax 1-2 soatda, ezetimibning Smax esa 4-12 soatda erishiladi. Ezetimibning mutlaq biokiraolishini aniqlash mumkin emas, chunki bu birikma suvda deyarli erimaydi.
Oziq-ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish (yog' miqdori yuqori yoki past bo'lishidan qat'i nazar) ezetimibning ichga qabul qilinganda 10 mg dozadagi biokiraolishiga ta'sir qilmaydi.
Ezetimib va ezetimib-glyukuronidning plazma oqsillari bilan bog'lanishi mos ravishda 99.7% va 88-92% ni tashkil qiladi.
Ezetimib asosan ingichka ichak va jigarda glyukuronid bilan kon'yugatsiya (II faza reaktsiyasi) orqali metabolizmga uchraydi va keyinchalik safro bilan chiqariladi. Minimal oksidlovchi metabolizm (I faza reaktsiyasi) barcha o'rganilgan turlarda kuzatiladi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid plazmada asosiy moddalar bo'lib, ular mos ravishda preparatning plazmadagi umumiy miqdorining taxminan 10-20% va 80-90% ni tashkil qiladi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid plazmadan intensiv ichak-jigar retsirkulyatsiyasi sharoitida sekin chiqariladi.
Ezetimib va ezetimib-glyukuronidning T1/2 taxminan 22 soatni tashkil qiladi. Qabul qilingan umumiy dozaning taxminan 78% 10 kun ichida najas bilan, taxminan 11% esa siydik bilan chiqariladi.
Oziq-ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish (yog' miqdori yuqori yoki past bo'lishidan qat'i nazar) ezetimibning ichga qabul qilinganda 10 mg dozadagi biokiraolishiga ta'sir qilmaydi.
Ezetimib va ezetimib-glyukuronidning plazma oqsillari bilan bog'lanishi mos ravishda 99.7% va 88-92% ni tashkil qiladi.
Ezetimib asosan ingichka ichak va jigarda glyukuronid bilan kon'yugatsiya (II faza reaktsiyasi) orqali metabolizmga uchraydi va keyinchalik safro bilan chiqariladi. Minimal oksidlovchi metabolizm (I faza reaktsiyasi) barcha o'rganilgan turlarda kuzatiladi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid plazmada asosiy moddalar bo'lib, ular mos ravishda preparatning plazmadagi umumiy miqdorining taxminan 10-20% va 80-90% ni tashkil qiladi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid plazmadan intensiv ichak-jigar retsirkulyatsiyasi sharoitida sekin chiqariladi.
Ezetimib va ezetimib-glyukuronidning T1/2 taxminan 22 soatni tashkil qiladi. Qabul qilingan umumiy dozaning taxminan 78% 10 kun ichida najas bilan, taxminan 11% esa siydik bilan chiqariladi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Davolashdan oldin va davolash davomida bemorlar gipolipidemik dietaga rioya qilishlari kerak.
Monoterapiya va statinlar bilan birgalikda tavsiya etilgan doza kuniga 10 mg 1 marta/kun.
Yog' kislotalari sekvestrantlari bilan bir vaqtda davolashda ezetimibni yog' kislotalari sekvestrantlarini qabul qilishdan 2 soat oldin yoki 4 soat keyin 10 mg 1 marta/kun dozada qo'llaniladi.
Monoterapiya va statinlar bilan birgalikda tavsiya etilgan doza kuniga 10 mg 1 marta/kun.
Yog' kislotalari sekvestrantlari bilan bir vaqtda davolashda ezetimibni yog' kislotalari sekvestrantlarini qabul qilishdan 2 soat oldin yoki 4 soat keyin 10 mg 1 marta/kun dozada qo'llaniladi.
Ko'rsatmalar
Birlamchi giperkolesterinemiya
Giperkolesterinemiyaning birlamchi (geterozigot oilaviy va no-oilaviy) shaklida umumiy Xc, Xc-LPVP, apo B, TG va Xc-noLPVP yuqori konsentratsiyasini kamaytirish va Xc-LPVP konsentratsiyasini oshirish uchun dietaga qo'shimcha sifatida statinlar yoki monoterapiya bilan birgalikda qo'llaniladi.
Aralash giperkolesterinemiya bo'lgan bemorlarda umumiy Xc, Xc-LPVP, apo B va Xc-noLPVP yuqori konsentratsiyasini kamaytirish uchun dietaga qo'shimcha sifatida fenoibrat bilan birgalikda qo'llaniladi.
Yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish
Statinlar bilan birgalikda yurak-qon tomir hodisalari (yurak-qon tomir o'limi, nofatal miokard infarkti, nofatal insult, beqaror stenokardiya sababli shifoxonaga yotqizish yoki revaskulyarizatsiya zarurati) rivojlanish xavfini kamaytirish uchun IHD bo'lgan bemorlarda qo'llaniladi.
Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir asoratlarining oldini olish
Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda jiddiy yurak-qon tomir hodisalari (nofatal miokard infarkti yoki yurak o'limi, insult yoki har qanday revaskulyarizatsiya jarayoni) rivojlanish xavfini kamaytirish uchun simvastatin bilan birgalikda qo'llaniladi.
Gomozigot oilaviy giperkolesterinemiya
Gomozigot oilaviy giperkolesterinemiyasi bo'lgan kattalar va o'smirlar (10–17 yosh) da umumiy Xc va Xc-LPVP yuqori konsentratsiyasini kamaytirish uchun statin bilan birgalikda qo'llaniladi. Bemorlar qo'shimcha davolanish (masalan, LPVP-aferesi) ham olishi mumkin.
Gomozigot sitosterolemiya (fitosterolemiya)
Gomozigot oilaviy sitosterolemiyasi bo'lgan bemorlarda sitosterol va kampesterol yuqori konsentratsiyasini kamaytirish uchun qo'llaniladi.
Giperkolesterinemiyaning birlamchi (geterozigot oilaviy va no-oilaviy) shaklida umumiy Xc, Xc-LPVP, apo B, TG va Xc-noLPVP yuqori konsentratsiyasini kamaytirish va Xc-LPVP konsentratsiyasini oshirish uchun dietaga qo'shimcha sifatida statinlar yoki monoterapiya bilan birgalikda qo'llaniladi.
Aralash giperkolesterinemiya bo'lgan bemorlarda umumiy Xc, Xc-LPVP, apo B va Xc-noLPVP yuqori konsentratsiyasini kamaytirish uchun dietaga qo'shimcha sifatida fenoibrat bilan birgalikda qo'llaniladi.
Yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish
Statinlar bilan birgalikda yurak-qon tomir hodisalari (yurak-qon tomir o'limi, nofatal miokard infarkti, nofatal insult, beqaror stenokardiya sababli shifoxonaga yotqizish yoki revaskulyarizatsiya zarurati) rivojlanish xavfini kamaytirish uchun IHD bo'lgan bemorlarda qo'llaniladi.
Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir asoratlarining oldini olish
Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda jiddiy yurak-qon tomir hodisalari (nofatal miokard infarkti yoki yurak o'limi, insult yoki har qanday revaskulyarizatsiya jarayoni) rivojlanish xavfini kamaytirish uchun simvastatin bilan birgalikda qo'llaniladi.
Gomozigot oilaviy giperkolesterinemiya
Gomozigot oilaviy giperkolesterinemiyasi bo'lgan kattalar va o'smirlar (10–17 yosh) da umumiy Xc va Xc-LPVP yuqori konsentratsiyasini kamaytirish uchun statin bilan birgalikda qo'llaniladi. Bemorlar qo'shimcha davolanish (masalan, LPVP-aferesi) ham olishi mumkin.
Gomozigot sitosterolemiya (fitosterolemiya)
Gomozigot oilaviy sitosterolemiyasi bo'lgan bemorlarda sitosterol va kampesterol yuqori konsentratsiyasini kamaytirish uchun qo'llaniladi.
Qarshi ko'rsatmalar
— o'rtacha (7-9 ball Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha) va og'ir (9 balldan yuqori Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha) jigar yetishmovchiligi darajasi;
— laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza/galaktoza malabsorbtsiya sindromi;
— 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar;
— preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik.
Ezetrolni statin bilan birgalikda tayinlashda statin qo'llanilishiga oid ko'rsatmalarga rioya qilish kerak.
Siklosporin olgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlash kerak; klinik tadqiqotlar natijalari bo'yicha qo'shimcha ma'lumotlar olinmaguncha fibratlar bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
— laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza/galaktoza malabsorbtsiya sindromi;
— 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar;
— preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik.
Ezetrolni statin bilan birgalikda tayinlashda statin qo'llanilishiga oid ko'rsatmalarga rioya qilish kerak.
Siklosporin olgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlash kerak; klinik tadqiqotlar natijalari bo'yicha qo'shimcha ma'lumotlar olinmaguncha fibratlar bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Maxsus ko'rsatmalar
Siklosporin olgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak; ushbu kombinatsiyada siklosporinning plazmadagi konsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Ezetimib 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llanilmasligi kerak.
Ezetimib 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llanilmasligi kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
— Monoterapiyada: bosh og'rig'i, qorin og'rig'i, diareya.
— Statin bilan birgalikda terapiyada: bosh og'rig'i, charchoq, qorin og'rig'i, qabziyat, diareya, qorin dam bo'lishi, ko'ngil aynishi, AST va ALT faolligining oshishi, mialgiya.
— Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: ALT va/yoki ACT faolligining ≥ 3×VGN (ko'pincha statin bilan birgalikda) oshishi, KFK faolligining ≥10×VGN oshishi mumkin.
— Klinik amaliyotda qo'llashda: angionevrotik shish, teri toshmasi, KFK, jigar fermentlari, gepatitlar, trombotsitopeniya, pankreatit, ko'ngil aynishi, mialgiya; juda kam hollarda - miopatiya, rabdomioliz mumkin.
— Statin bilan birgalikda terapiyada: bosh og'rig'i, charchoq, qorin og'rig'i, qabziyat, diareya, qorin dam bo'lishi, ko'ngil aynishi, AST va ALT faolligining oshishi, mialgiya.
— Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: ALT va/yoki ACT faolligining ≥ 3×VGN (ko'pincha statin bilan birgalikda) oshishi, KFK faolligining ≥10×VGN oshishi mumkin.
— Klinik amaliyotda qo'llashda: angionevrotik shish, teri toshmasi, KFK, jigar fermentlari, gepatitlar, trombotsitopeniya, pankreatit, ko'ngil aynishi, mialgiya; juda kam hollarda - miopatiya, rabdomioliz mumkin.
Dozaning oshib ketishi
Simptomlar: bir necha dozani oshirib yuborish holatlari haqida xabar berilgan, ularning aksariyati nojo'ya hodisalar bilan birga kelmagan, va agar nojo'ya hodisalar yuzaga kelgan bo'lsa, ular jiddiy bo'lmagan. Klinik tadqiqotlarda, ezetimib 15 sog'lom ko'ngilliga 50 mg/kun dozasida 14 kun davomida, 18 bemorga birlamchi giperkolesterinemiya bilan 40 mg/kun dozasida 56 kun davomida yoki 27 bemorga gomozigot sitosterolemiya bilan 40 mg/kun dozasida 26 hafta davomida tayinlanganida, preparatning yaxshi muhosaba qilinishi ko'rsatilgan.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida simptomatik davolash va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak.
Davolash: dozani oshirib yuborish holatida simptomatik davolash va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilish ezetimibning so'rilish tezligini kamaytiradi, lekin uning biokiraolishiga ta'sir qilmaydi; so'rilish tezligining kamayishi klinik ahamiyatga ega emas.
Kolestiramin bilan bir vaqtda qo'llanganda umumiy ezetimib (ezetimib + ezetimib-glyukuronid) AUC taxminan 55% ga kamayadi. Kolestiramin bilan birgalikda ezetimib qo'shilishi natijasida Xc-LPVP qo'shimcha kamayishi ushbu o'zaro ta'sir bilan kamayishi mumkin.
Fenoibrat yoki gemfibrozil bilan bir vaqtda qabul qilish umumiy ezetimib konsentratsiyasini mos ravishda taxminan 1.5 va 1.7 marta oshiradi (bu oshish klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydi).
Ezetimibning fibratlar bilan qo'llanishi xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Buyrak transplantatsiyasi o'tkazilgan, KK 50 ml/min dan yuqori bo'lgan bemorlarda, doimiy ravishda siklosporin olgan, ezetimibning 10 mg bir martalik qabul qilinishi ezetimib AUC ni o'rtacha 3.4 marta (2.3 dan 7.9 martagacha) oshirgan. Buyrak transplantatsiyasi o'tkazilgan va buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan (KK 13.2 ml/min/1.73 m2) bir bemorda, siklosporin o'z ichiga olgan kompleks terapiya olganida, nazorat guruhiga nisbatan ezetimib konsentratsiyasi 12 marta oshgan. 12 sog'lom ko'ngilli, 8 kun davomida 20 mg/kun ezetimib va 100 mg/kun siklosporin bir vaqtda qabul qilganida, 7-kuni siklosporin AUC o'rtacha 15% ga oshgan (10% ga kamayishdan 50% ga oshishgacha) monoterapiyada 100 mg/kun siklosporin qabul qilgan bemorlarga nisbatan.
Kolestiramin bilan bir vaqtda qo'llanganda umumiy ezetimib (ezetimib + ezetimib-glyukuronid) AUC taxminan 55% ga kamayadi. Kolestiramin bilan birgalikda ezetimib qo'shilishi natijasida Xc-LPVP qo'shimcha kamayishi ushbu o'zaro ta'sir bilan kamayishi mumkin.
Fenoibrat yoki gemfibrozil bilan bir vaqtda qabul qilish umumiy ezetimib konsentratsiyasini mos ravishda taxminan 1.5 va 1.7 marta oshiradi (bu oshish klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydi).
Ezetimibning fibratlar bilan qo'llanishi xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Buyrak transplantatsiyasi o'tkazilgan, KK 50 ml/min dan yuqori bo'lgan bemorlarda, doimiy ravishda siklosporin olgan, ezetimibning 10 mg bir martalik qabul qilinishi ezetimib AUC ni o'rtacha 3.4 marta (2.3 dan 7.9 martagacha) oshirgan. Buyrak transplantatsiyasi o'tkazilgan va buyrak yetishmovchiligi og'ir darajada bo'lgan (KK 13.2 ml/min/1.73 m2) bir bemorda, siklosporin o'z ichiga olgan kompleks terapiya olganida, nazorat guruhiga nisbatan ezetimib konsentratsiyasi 12 marta oshgan. 12 sog'lom ko'ngilli, 8 kun davomida 20 mg/kun ezetimib va 100 mg/kun siklosporin bir vaqtda qabul qilganida, 7-kuni siklosporin AUC o'rtacha 15% ga oshgan (10% ga kamayishdan 50% ga oshishgacha) monoterapiyada 100 mg/kun siklosporin qabul qilgan bemorlarga nisbatan.
Chiqarilish shakli
10 mg tabletkalar. 10 yoki 30 tabletka PVX plyonka va alyuminiy folga hujayrali konturli qadoqda.
30 tabletka BP turidagi PEND qopqoqli polimer bankada yoki PEND qopqoqli polimer flakonda.
Har bir banka, flakon, 3, 6 hujayrali konturli qadoq 10 tabletkadan yoki 1, 2, 3 hujayrali konturli qadoq 30 tabletkadan foydalanish bo'yicha yo'riqnoma bilan karton qutiga joylashtiriladi.
30 tabletka BP turidagi PEND qopqoqli polimer bankada yoki PEND qopqoqli polimer flakonda.
Har bir banka, flakon, 3, 6 hujayrali konturli qadoq 10 tabletkadan yoki 1, 2, 3 hujayrali konturli qadoq 30 tabletkadan foydalanish bo'yicha yo'riqnoma bilan karton qutiga joylashtiriladi.
