Febuksostat

Podagraga qarshi.

Selektiv nopurin ksantinoksidaza ingibitori, 2-ariltiazol hosilasi.

Ksantinoksidaza fermenti purin almashinuvining ikki bosqichini katalizlaydi: gipoksantinni ksantinga oksidlanishi, so'ngra ksantinni siydik kislotasiga oksidlanishi.

Febuksostat tomonidan ksantinoksidazani selektiv ingibitsiyasi natijasida (oksidlangan va qayta tiklangan shakllar) qon zardobida siydik kislotasi konsentratsiyasi pasayadi. In vitro ingibitsiya konstantasi 1 nM dan kam.

Terapik konsentratsiyalarda febuksostat purin yoki pirimidinlar metabolizmida ishtirok etuvchi boshqa fermentlarni, masalan, guanindezaminaza, gipoksantin-guaninfosforiboziltransferaza, orotat-fosforiboziltransferaza, orotidinmonofosfatdekarboksilaza yoki purin-nukleozidfosforilazani ingibitsiya qilmaydi.

Febuksostat qo'llanilishi siydik kislotasi konsentratsiyasini samaraliroq pasaytiradi va uning qon zardobidagi darajasini allopurinolga nisbatan yaxshiroq saqlaydi.

Sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda qon zardobidagi siydik kislotasi konsentratsiyasini pasaytirish darajasida klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmagan (normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar guruhida siydik kislotasi konsentratsiyasi 58% ga, og'ir buyrak yetishmovchiligi guruhida esa 55% ga pasayadi).

Febuksostatni o'sma sindromini oldini olish va davolashda qo'llashda siydik kislotasi konsentratsiyasini allopurinolga nisbatan tezroq va kuchliroq pasaytirish kuzatilgan.

Ichkariga qabul qilingandan so'ng febuksostat tez va deyarli to'liq (qabul qilingan dozaning kamida 84%) me'da-ichak traktidan so'riladi. Febuksostatni 80 mg dozasida ko'p martalik yoki 120 mg dozasida bir martalik qabul qilishda yog'li ovqat bilan birga qabul qilinganda febuksostatning plazmadagi Cmax 49% va 38% ga, AUC esa 18% va 16% ga pasayadi. Ammo bu qon zardobidagi siydik kislotasi konsentratsiyasini pasaytirishning klinik samaradorligiga ta'sir qilmaydi (80 mg dozasida ko'p martalik qabul qilinganda), shuning uchun febuksostatni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.

Cmax 1.0-1.5 soat ichida bir martalik yoki ko'p martalik ichkariga qabul qilingandan so'ng erishiladi va 80 mg dozasida 2.8-3.2 mkg/ml, 120 mg dozasida esa 5-5.3 mkg/ml ni tashkil qiladi. Febuksostatni 10-240 mg dozasida kuniga 1 marta ko'p martalik ichkariga qabul qilinganda kumulyatsiya kuzatilmagan.

Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatni bir martalik yoki ko'p martalik ichkariga qabul qilinganda Cmax va AUC doza oshishi bilan 10 mg dan 120 mg gacha bo'lgan diapazonda chiziqli ravishda oshadi, 120 mg dan 300 mg gacha bo'lgan doza diapazonida esa AUC doza bilan proporsionaldan ko'proq oshadi.

Ko'rinadigan Vd muvozanat holatida 10-300 mg febuksostat ichkariga qabul qilingandan so'ng 29 l dan 75 l gacha o'zgaradi. Plazma oqsillari (asosan albumin) bilan bog'lanish darajasi 99.2% ga yetadi va doza 80 mg dan 120 mg gacha oshganda o'zgarmaydi. Faol metabolitlar uchun plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi 82% dan 91% gacha o'zgaradi.

Febuksostat UDF-GT ishtirokida kon'yugatsiya va sitoxrom P450 tizimi fermentlari ishtirokida oksidlanish yo'li bilan metabolizmga uchraydi. 4 farmakologik faol gidroksil metabolit ajratilgan, ulardan 3 tasi inson plazmasida aniqlangan. In vitro tadqiqotlarida inson jigar mikrosomalarida oksidlangan metabolitlar asosan CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 yoki CYP2C9 izofermentlari ta'sirida hosil bo'lishi, febuksostat glukuronidi esa asosan UGT 1A1, UGT 1A8 va UGT 1A9 izofermentlari ta'sirida hosil bo'lishi ko'rsatilgan.

Febuksostat va uning metabolitlari organizmdan ichak va buyraklar orqali chiqariladi.
14C radioizotopi bilan belgilanib, ichkariga 80 mg dozasida qabul qilingan febuksostatning taxminan 49% buyraklar orqali chiqariladi: o'zgarmagan holda - taxminan 3%, atsilglukuronid shaklida - 30%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida - 13%, boshqa metabolitlar shaklida - 3%. Taxminan 45% febuksostat ichak orqali chiqariladi: o'zgarmagan modda shaklida - 12%, atsilglukuronid shaklida - 1%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida - 25%, boshqa metabolitlar shaklida - 7%.

Ko'rinadigan T1/2 5-8 soatni tashkil qiladi.

Kattalar uchun:

Podagrani davolash uchun qo'llaniladi.

- Febuksostat yoki preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik;
- Child-Pugh shkalasi bo'yicha C sinfida (10–15 ball) og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi;
- Og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi (KK)

Quyidagi kasalliklar va holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash: og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK<30 ml/min) (samaradorlik va xavfsizlik yetarlicha o'rganilmagan); jigar yetishmovchiligi; anamnezda jiddiy allergik reaktsiyalar (gipersensitivlik reaktsiyalari); IBS; turg'un yurak yetishmovchiligi; qalqonsimon bez kasalliklari; merkaptopurin/azatioprin bilan bir vaqtda qo'llash (bu moddalar plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi va ularning toksikligini kuchaytirishi mumkin); organlar transplantatsiyasidan keyingi holatlar (febuksostat qo'llash tajribasi cheklangan); Lesh-Nihan sindromi (febuksostat qo'llash tajribasi cheklangan).

Febuksostat qo'llashni faqat podagraning o'tkir xurujini bartaraf etgandan keyin boshlash kerak. Febuksostat qo'llash to'qima depozitlaridan uratlarni chiqarib yuborish va keyinchalik qon zardobidagi siydik kislotasi konsentratsiyasini oshirish orqali podagraning o'tkir xurujini rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Podagra xurujlarini oldini olish uchun kamida 6 oy davomida NSAID yoki kolxisin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etiladi.

Merkaptopurin, azatioprin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Agar bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, gematopoetik tizimga toksik ta'sirni kamaytirish uchun merkaptopurin/azatioprin dozasini kamaytirish va diqqatli tibbiy kuzatuv tavsiya etiladi.

Bemorlar allergik reaktsiyalar (gipersensitivlik reaktsiyalari) mumkin bo'lgan belgilar va simptomlar haqida xabardor qilinishi kerak va allergik reaktsiyalar/gipersensitivlik reaktsiyalari rivojlanishini diqqat bilan kuzatish kerak.

Agar og'ir allergik reaktsiyalar/gipersensitivlik reaktsiyalari, jumladan, Stivens-Jonson sindromi yuzaga kelsa, febuksostat qo'llashni darhol to'xtatish kerak (erta to'xtatish yaxshiroq prognoz bilan bog'liq). Agar bemorda ilgari og'ir allergik reaktsiyalar yoki gipersenstitivlik reaktsiyalari, jumladan, Stivens-Jonson sindromi, o'tkir anafilaktik reaktsiyalar/shok kuzatilgan bo'lsa, preparatni qayta qo'llash tavsiya etilmaydi.

Gemoblastozlar bilan sitostatik terapiyada bo'lgan bemorlarda o'sma sindromi rivojlanish xavfi o'rtacha darajadan yuqori bo'lgan (yurak tomonidan klinik ko'rinishlar bilan) febuksostatni tegishli kuzatuv ostida qo'llash kerak.

Febuksostat qo'llashni boshlashda va klinik ko'rinishlar mavjud bo'lganda jigar funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Febuksostat qo'llashda uyquchanlik, bosh aylanishi, paresteziya va ko'rishning noaniqligi paydo bo'lishi mumkin, va natijada reaktsiya va diqqatni jamlash qobiliyatining pasayishi mumkin, shuning uchun davolanish davrida transport vositalarini boshqarishda va diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanishda ehtiyotkorlik kerak.

Gemopoetik tizim tomonidan: kamdan-kam - trombotsitlar, leyotsitlar, limfotsitlar sonining kamayishi, gemoglobin konsentratsiyasining pasayishi, gematokritning pasayishi; kamdan-kam - pansitopeniya, trombotsitopeniya, eritrotsitlar sonining kamayishi.

Immun tizimi tomonidan: gipersenstitivlik reaktsiyalari.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i; kamdan-kam - bosh aylanishi, paresteziya, gemiparez, uyquchanlik, ta'm sezgisining o'zgarishi, gipesteziya, giposmiy (hid sezgisining pasayishi).

Endokrin tizimi tomonidan: kamdan-kam - plazmada TSH konsentratsiyasining oshishi.

Moddalar almashinuvi tomonidan: tez-tez - podagra xurujlari; kamdan-kam - qandli diabet, giperlipidemiya, ishtahaning pasayishi, tana vaznining oshishi, plazmada mochevina konsentratsiyasining oshishi, plazmada triglitseridlar konsentratsiyasining oshishi, plazmada xolesterin konsentratsiyasining oshishi, plazmada kaliy miqdorining oshishi; kamdan-kam - plazmada glyukoza konsentratsiyasining oshishi, tana vaznining kamayishi, ishtahaning oshishi, anoreksiya.

Psixika tomonidan: kamdan-kam - libido pasayishi, uyqusizlik; kamdan-kam - asabiylik.

Ko'rish organi tomonidan: kamdan-kam - ko'rishning noaniqligi.

Eshitish organi va labirint buzilishlari tomonidan: kamdan-kam - quloqlarda shovqin.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam - atrial fibrillyatsiya, yurak urishining sezilishi, EKGdagi o'zgarishlar, Gis to'plami chap oyoqchasining blokadasi, sinus taxikardiya, AD oshishi, yuzga qon "to'kilishi", issiqlik hissi, gemorragiyalar.

Nafas olish tizimi tomonidan: kamdan-kam - dispnoe, bronxit, yuqori nafas yo'llari infeksiyalari, yo'tal.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - diareya (ko'proq kolxisin bilan bir vaqtda qo'llanganda), ko'ngil aynishi; kamdan-kam - qorin og'rig'i, qorin dam bo'lishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, qusish, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, dispeptik hodisalar, qabziyat, tez-tez axlat chiqarish, meteorizm, qorin noqulayligi, plazmada amilaza faolligining oshishi; kamdan-kam - pankreatit, yarali stomatit.

Jigar va o't yo'llari tomonidan: tez-tez - jigar funksiyasining buzilishi (ko'proq kolxisin bilan bir vaqtda qo'llanganda); kamdan-kam - xolelitiaz, plazmada SHF, LDG faolligining oshishi; kamdan-kam - gepatit, sariqlik, jigar zararlanishi.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez - toshma (quyida kamroq chastotada keltirilgan turli xil toshmalarni o'z ichiga oladi); kamdan-kam - dermatit, eshakemi, teri qichishi, teri rangining o'zgarishi, teri zararlanishlari, petechiyalar, makulyar toshma, makulo-papulyar toshma, papulyar toshma; kamdan-kam - og'ir shakldagi umumiy toshma, eritema, eksfoliativ toshma, follikulyar toshma, vezikulyar toshma, pustulyar toshma, qichishuvchi toshma, eritematoz toshma, qizamiqga o'xshash toshma, alopesiya, giperhidroz.

Allergik reaktsiyalar: kamdan-kam - angionevrotik shish, og'ir allergik reaktsiyalar, jumladan, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, anafilaktik reaktsiyalar va shok, eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi.

Mushak-skelet tizimi tomonidan: kamdan-kam - artralgiyalar, artrit, mialgiya, skelet-mushak og'rig'i, mushak zaifligi, mushak spazmi, mushak tarangligi, bursit; kamdan-kam - rabdomioliz, plazmada KFK konsentratsiyasining oshishi, bo'g'imlarning qattiqligi, mushaklarning qattiqligi.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: kamdan-kam - buyrak yetishmovchiligi, nefrolitiaz, gematuriya, pollakiuriya, proteinuriya, plazmada kreatin va kreatinin miqdorining oshishi; kamdan-kam - tubulointerstitsial nefrit, siydik chiqarishga imperativ chaqiriqlar.

Jinsiy tizim tomonidan: kamdan-kam - erektil disfunksiya.

Umumiy reaktsiyalar: tez-tez - shishlar; kamdan-kam - charchoq, ko'krak qafasida og'riq, ko'krak qafasida noqulaylik hissi; kamdan-kam - tashnalik. Gemoblastoz bo'yicha febuksostat qabul qilgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda 6.4% holatlarda o'sma sindromi yengil yoki o'rtacha darajadagi nojo'ya hodisalar bilan rivojlangan.

Simptomlar: nojo'ya ta'sirlarning kuchayishi.

Davolash: simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya.

Febuksostatning ksantinoksidaza ingibitsiyasiga asoslangan ta'sir mexanizmini hisobga olgan holda, merkaptopurin, azatioprin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Febuksostat tomonidan ksantinoksidaza ingibitsiyasi merkaptopurin, azatioprin plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi va ularning toksik ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Febuksostatning bir vaqtda qo'llaniladigan sitotoksik kimyoterapiya preparatlari bilan potentsial o'zaro ta'sirini istisno qilib bo'lmaydi.

In vitro ma'lumotlariga ko'ra, febuksostat CYP2C8 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Febuksostat va rosiglitazon (yoki CYP2C8 izofermentining boshqa substratlari) bir vaqtda qo'llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi.

Febuksostat va naproksen yoki boshqa NSAID/COX-2 ingibitorlari bir vaqtda qo'llanganda nojo'ya hodisalar paydo bo'lishining klinik ahamiyatli oshishi kuzatilmagan. Febuksostat va naproksen bir vaqtda qo'llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi.

Febuksostatni glukuronizatsiyaning kuchli induktorlari bilan bir vaqtda qo'llashda uning metabolizmi kuchayishi va samaradorligi pasayishi mumkin. Glukuronizatsiya induktorini bekor qilishda febuksostatning Cmax oshishi mumkin.

Dezipramin/CYP2D6 izofermenti substratlari

In vitro ma'lumotlariga ko'ra, febuksostat CYP2D6 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Febuksostat va CYP2D6 izofermenti substratlari bir vaqtda qo'llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi.

Magniy gidroksid yoki alyuminiy gidroksid saqlovchi antatsidlar bilan bir vaqtda qo'llanganda febuksostatning so'rilishi (taxminan 1 soatga) pasayishi va Cmax 32% ga kamayishi kuzatiladi, ammo febuksostatning AUC sezilarli darajada o'zgarmaydi. Shunday qilib, febuksostatni antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin.

Plyonka qoplamali tabletkalar, 80 mg, 120 mg.
10 yoki 14 tabletka polivinilxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli hujayrali qadoqda.
1, 2, 3, 4 yoki 5 konturli hujayrali qadoqlar qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.