Propafenon

Antiaritmik.

Propafenon Vogan-Vilyams tasnifi bo'yicha IC sinf antiaritmik preparatidir. Tez natriy kanallarini bloklaydi, natriy ionlarining tez kirish oqimini kamaytiradi va 0 faza harakat potensialini (tez depolyarizatsiya) susaytiradi. Propafenon, shuningdek, to'g'ridan-to'g'ri membrana barqarorlashtiruvchi ta'sirga ega, beta-adrenobloklovchi faolligi kam va prokain ta'siriga teng mahalliy anestezik ta'sirga ega. Bundan tashqari, propafenon gidroxloridi yuqori konsentratsiyada kaltsiy ionlarining sekin kirish oqimini susaytiradi; ammo bu ta'sir zaif (verapamil ta'sirining taxminan 1/100 qismi) va preparatning antiaritmik ta'siriga sezilarli hissa qo'shmaydi.

Propafenon harakat potensialining o'sishini sekinlashtiradi, natijada atrium, atrioventrikulyar tugun va asosan Gis-Purkinye tizimida impuls o'tkazish tezligi pasayadi (salbiy dromotrop ta'sir). Propafenon, shuningdek, harakat potensialining 4-fazasini sekinlashtiradi, refrakter davrni uzaytiradi va miokard, Gis to'plami va Purkinye tolalarining spontan avtomatizmini bostiradi.

Propafenon qo'shimcha o'tkazuvchi yo'llarda (masalan, Vol'f-Parkinson-Uayt sindromida) impuls o'tkazishni refrakter davrni uzaytirish va o'tkazishni bloklash orqali sekinlashtiradi, asosan retrograd yo'nalishda. Miokardning spontan qo'zg'aluvchanligini kamaytiradi (stimulyatsiya chegarasini oshirish orqali), ektopik qo'zg'alish o'choqlarining avtomatizmini bostiradi va qorinchalar fibrillyatsiyasi chegarasini oshiradi.

Propafenon R to'lqini kengayishini, PQ va QRS intervallarining uzayishini keltirib chiqaradi; QTc intervali odatda o'zgarmaydi.

Propafenon gidroxloridi miokardga salbiy inotrop ta'sir ko'rsatishi mumkin. Chap qorincha qisqarish funksiyasi o'rtacha buzilgan bemorlarda propafenon vena ichiga yuborilgandan so'ng, o'pka arteriyasi bosimi oshishi, tizimli va o'pka qon tomir qarshiligi oshishi, yurak chiqarishi va yurak indeksining biroz pasayishi kuzatilgan. Miokard qisqaruvchanligi dastlab pasaygan bemorlarda propafenon qo'llanilishi chap qorinchaning qisqarish funksiyasining klinik jihatdan sezilarli pasayishiga olib kelishi mumkin.

Propafenon metabolitlari farmakologik faollikka ega.

Asosiy metabolit - 5-gidroksipropafenon - natriy va kaltsiy kanallariga nisbatan propafenonga qaraganda solishtiriladigan faollik ko'rsatadi, lekin beta-adrenobloklovchi faolligi taxminan 10 marta kam.

N-depropilpropafenon (norpropafenon) natriy kanallariga nisbatan kamroq faollik ko'rsatadi, lekin beta-adrenoretseptorlarga nisbatan solishtiriladigan yaqinlikka ega.

Propafenon S-propafenon va R-propafenondan iborat racemik aralashmadir.

Absorbsiya

Preparatning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) og'iz orqali qabul qilingandan so'ng 2 dan 3 soatgacha bo'lgan intervalda erishiladi. Propafenon CYP2D6 izofermenti yordamida sezilarli va to'yingan presistemik biotransformatsiyaga uchraydi (jigar orqali «birinchi o'tish» effekti), shuning uchun preparatning mutlaq biokiraolishi doza va dori shakliga bog'liq. Ovqat qabul qilish bir martalik doza qabul qilishda biokiraolish va plazmadagi Cmax ni oshirgan bo'lsa-da, sog'lom ko'ngillilarda propafenonning ko'p martalik qabul qilinishi biokiraolishni sezilarli darajada o'zgartirmagan.

Taqsimlanish

Propafenon organizmda tez taqsimlanadi. Muvozanat holatidagi taqsimlanish hajmi 1,9 dan 3,0 l/kg gacha. Propafenonning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi konsentratsiyaga bog'liq va 0,25 mkg/ml konsentratsiyada 97,3 % dan 100 mkg/ml konsentratsiyada 81,3 % gacha kamayadi.

Biotransformatsiya va eliminatsiya

Propafenonning ikki genetik jihatdan belgilangan metabolizm yo'li mavjud. 90 % dan ortiq bemorlarda preparat tez va sezilarli darajada metabolizmga uchraydi, yarim chiqarilish davri (T1/2) 2 dan 10 soatgacha (shunday deb ataladigan «tez metabolizatorlar»), Bunday bemorlarda propafenon CYP2D6 izofermenti yordamida hosil bo'ladigan 5-gidroksipropafenon va CYP3A4 va CYP1A2 izofermentlari yordamida hosil bo'ladigan N-depropilpropafenon (norpropafenon) ikki faol metabolitga metabolizmga uchraydi. 10 % dan kam bemorlarda propafenon sekinroq metabolizmga uchraydi, chunki 5-gidroksipropafenon hosil bo'lmaydi yoki juda kam miqdorda hosil bo'ladi (shunday deb ataladigan «sekin metabolizatorlar»). Hisoblangan yarim chiqarilish davri «tez metabolizatorlar»da 2 dan 10 soatgacha va «sekin metabolizatorlar»da 10 dan 32 soatgacha. Propafenonning klirensi 0,67 dan 0,81 l/soat/kg gacha.

Muvozanat holati preparatni qabul qilishning 3-4 kunida erishiladi, shuning uchun propafenon gidroxloridining tavsiya etilgan dozalash rejimi metabolizm tezligidan qat'i nazar barcha bemorlar uchun bir xil («tez» yoki «sekin» metabolizatorlar).

Chiziqlilik/noto'g'ri chiziqlilik

«Tez metabolizatorlar»da to'yingan gidroksilatsiya yo'li (CYP2D6 izofermenti yordamida) propafenonning chiziqli bo'lmagan farmakokinetikasini ta'minlaydi, «sekin metabolizatorlar»da esa chiziqli.

Ichki/tashqi individual o'zgaruvchanlik

Propafenon gidroxloridining farmakokinetikasi sezilarli individual o'zgaruvchanlikka ega, bu asosan jigar orqali «birinchi o'tish» effekti va «tez metabolizatorlar»da farmakokinetikaning chiziqli bo'lmaganligi bilan bog'liq. Propafenonning plazmadagi konsentratsiyasining keng o'zgaruvchanligi dozaning ehtiyotkorlik bilan titrlanishini va preparatning klinik va elektrokardiografik ta'sir belgilari kuzatilishini talab qiladi.

Maxsus bemorlar guruhlari

Keksalar

Normal buyrak funksiyasiga ega keksa bemorlarda propafenonning tarkibi juda o'zgaruvchan edi va yosh sog'lom bemorlarnikidan sezilarli farq qilmadi. 5-gidroksipropafenon tarkibi o'xshash edi, ammo propafenonning glyukuronidlari tarkibi ikki baravar yuqori edi.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda propafenon va 5-gidroksipropafenon tarkibi sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda o'xshash edi, ammo glyukuron metabolitlarining to'planishi kuzatildi. Buyrak funksiyasi buzilganida propafenon gidroxlorid ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda propafenonning biokiraolishi va yarim chiqarilish davri oshadi. Jigar funksiyasi buzilganida preparat dozasini tuzatish kerak.

Kattalar uchun:

Qorincha usti va qorincha ekstrasistoliyasi, paroksizmal ritm buzilishlari, shu jumladan atrial fibrillyatsiya va atrial flutter, WPW-sindromi, atrioventrikulyar re-entry taxikardiya (davolash va profilaktika); barqaror monomorf qorincha taxikardiyasi (profilaktika).

- Propafenon yoki preparat tarkibiga kiruvchi har qanday yordamchi moddalarga ma'lum yuqori sezuvchanlik;

- Brugada sindromi;

- So'nggi 3 oy ichida o'tkazilgan miokard infarkti;

- Miokardning sezilarli organik o'zgarishlari, masalan:
1. Chap qorinchaning chiqarish fraksiyasi 35% dan kam bo'lgan dekompensatsiyalangan yurak yetishmovchiligi;
aritmik shokdan tashqari kardiogen shok;
2. Sezilarli bradikardiya (yurak urish tezligi (YUT) 50 zarb/min dan kam);
3. Sinus tugunining zaiflik sindromi, yurak ichidagi o'tkazuvchanlik buzilishi, AV-blokada ikkinchi daraja va undan yuqori, Tis to'plami blokadasi yoki distal blokada (elektrokardiostimulyator bo'lmagan bemorlarda);
4. Sezilarli arterial gipotenziya.

- Suv-elektrolit muvozanatining sezilarli buzilishi (masalan, kaliy metabolizmi buzilishi);

- Og'ir obstruktiv o'pka kasalliklari;

- Ritonavir bilan bir vaqtda qo'llash;

- Myasthenia gravis;

- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan);

- Laktaza yetishmovchiligi, galaktoza yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi (preparat laktaza monohidratini o'z ichiga oladi).

Ehtiyotkorlik bilan:
- Jigar va/yoki buyrak funksiyasi buzilishi;
- Paroksizmal atrial fibrillyatsiya;
- Elektrokardiostimulyator/kardioverter-defibrillyator bilan bemorlarda qo'llash;
- Bradikardiya;
- Arterial gipotenziya;
- Keksalar;
- Miokardning organik o'zgarishlari;
- Homiladorlik va emizish davri;
- Obstruktiv o'pka kasalliklari, masalan, bronxial astma va surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (SO'OK);
- Boshqa antiaritmik preparatlar, EKGda QT intervalini uzaytiruvchi preparatlar, digoksin, beta-adrenoblokatorlar bilan bir vaqtda qo'llash;
- CYP2D6, CYP3A4 va CYP1A2 izofermentlarining ingibitorlari va induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash.

Jigar funksiyasi buzilishi, buyrak funksiyasining sezilarli buzilishi, shuningdek, o'xshash elektrofiziologik parametrlar bilan boshqa antiaritmik vositalar bilan kombinatsiyada ehtiyotkorlik bilan qo'llaniladi.

Davolashni statsionar sharoitda boshlash kerak, chunki propafenon qo'llanilishi bilan bog'liq aritmogen ta'sir xavfi yuqori. Propafenon bilan davolashni boshlashdan oldin avvalgi antiaritmik terapiya propafenonning 2-5 T1/2 ga teng muddatda to'xtatilishi tavsiya etiladi.

Propafenon plazmadagi faol modda konsentratsiyasining sezilarli individual farqlari bilan tavsiflanadi, shuning uchun har bir bemor uchun dozalarning ehtiyotkorlik bilan tanlanishi tavsiya etiladi.

Vena ichiga yuborish doimiy AD, CHSS va EKG nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Agar kursli davolanish yoki vena ichiga yuborish fonida QRS kompleksi yoki QT intervali boshlang'ich qiymatlarga nisbatan 20% dan ko'proq kengaygan bo'lsa, doza kamaytirilishi yoki vaqtincha propafenon bekor qilinishi kerak. Keksalar, tana vazni 70 kg dan kam bo'lgan bemorlarda propafenon pastroq dozalarda qo'llaniladi.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Ehtiyotkorlik bilan yuqori diqqat va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiladigan potentsial xavfli faoliyat bilan shug'ullanadigan bemorlarda qo'llaniladi.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: bradikardiya, sinoatriyal, AV va qorincha ichidagi o'tkazuvchanlikning sekinlashishi, miokardning qisqarish qobiliyatining pasayishi (moyil bemorlarda), aritmogen ta'sir; yuqori dozalarda qabul qilinganda - ortostatik gipotenziya.

Hazm qilish tizimi tomonidan: yuqori dozalarda qabul qilinganda ko'ngil aynishi, anoreksiya, epigastriyadagi og'irlik hissi, qabziyat; kamdan-kam hollarda - jigar funksiyasi buzilishi.

Markaziy asab tizimi tomonidan: yuqori dozalarda qabul qilinganda - bosh og'rig'i, bosh aylanishi; kamdan-kam hollarda - ko'rish buzilishi.

Qon yaratish tizimi tomonidan: leykopeniya, agranulotsitoz, trombotsitopeniya.

Reproduktiv tizim tomonidan: oligospermiya.

Allergik reaktsiyalar: kamdan-kam hollarda - teri toshmasi.

Simptomlar: ADning barqaror pasayishi, ko'ngil aynishi, og'iz qurishi, qusish, midriaz, uyquchanlik, ekstrapiramidal buzilishlar, ong chalkashligi, bradikardiya, QT intervalining uzayishi, yurak ichidagi va qorincha ichidagi o'tkazuvchanlik buzilishi, SA va AV blokadalar, qorincha taxiaritmiyalari, polimorf qorincha taxikardiyasi paroksizmlari, asistoliya, koma, tutqanoq, o'pka shishi (intoksikatsiya simptomlari bir martalik doza qabul qilinganda, sutkalik dozaning 2 barobaridan oshib ketganda paydo bo'lishi mumkin va bir soat ichida, maksimal - bir necha soat ichida paydo bo'ladi).

Davolash: oshqozonni yuvish, defibrillyatsiya, dobutamin, diazepam kiritish; zarur bo'lganda - IVL va bilvosita yurak massaji. Gemodializ samarali emas.

Antixolinergik vositalar bilan bir vaqtda qo'llanganda antixolinergik ta'sir kuchayishi mumkin.

Antixolinesteraza vositalari (shu jumladan, piridostigmin bilan) bir vaqtda qo'llanganda myastheniyada piridostigmin samaradorligi kamayadi.

Beta-adrenoblokatorlar, trisiklik antidepressantlar, mahalliy anesteziklar bilan bir vaqtda qo'llanganda qorincha aritmiyalarida propafenonning antiaritmik ta'siri kuchayishi mumkin.

Propafenon bir vaqtda qo'llanganda bilvosita antikoagulyantlarning ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Fenobarbital bilan bir vaqtda qo'llanganda propafenonning organizmdan chiqarilishi oshadi va uning plazmadagi konsentratsiyasi kamayadi. Boshqa barbituratlar propafenon bilan xuddi shunday tarzda o'zaro ta'sir qilishi taxmin qilinadi.

Ketokonazol bilan bir vaqtda qo'llanganda tutqanoq rivojlanishi holati tasvirlangan.

Bir vaqtda qo'llanganda propranolol, metoprolol, siklosporin, digoksin plazmadagi konsentratsiyalari oshishi mumkin.

Rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llanganda propafenonning plazmadagi konsentratsiyasi kamayadi va uning terapevtik samaradorligi sezilarli darajada kamayadi. Bu rifampitsin CYP3A4/1A2 izofermentlarini va propafenonning II faza glyukuronizatsiyasini induktsiyalashi bilan bog'liq. Rifampitsin CYP2D6 izofermenti faoliyati bilan bog'liq propafenon metabolizmiga ta'sir qilmaydi.

Bir vaqtda qo'llanganda teofillin plazmadagi konsentratsiyasining oshishi va toksik reaktsiyalar rivojlanishi holatlari tasvirlangan.

Xinin yuqori metabolizm darajasiga ega shaxslarda propafenonning jigar metabolizmini ingibitsiya qiladi, bu esa uning plazmadagi konsentratsiyasining sezilarli oshishiga olib keladi. Shu bilan birga, propafenonning samaradorligi o'zgarmaydi, chunki uning faol metaboliti (5-gidroksipropafenon) ishlab chiqarilishi bir vaqtning o'zida 2 marta kamayadi.

Xinin jigar metabolizmi yuqori bo'lgan shaxslarda propafenonning beta-bloklovchi ta'sirlarini oshiradi, chunki faqat boshlang'ich faol modda, metabolitlar emas, beta-bloklovchi faollikka ega.

Simetidin bilan bir vaqtda qo'llanganda propafenonning plazmadagi konsentratsiyasining ozgina oshishi va EKGda QRS kompleksining kengayishi mumkin.

Eritromitsin bilan bir vaqtda qo'llanganda propafenonning metabolizmini ingibitsiya qilishi mumkin.

150 mg va 300 mg plyonka qoplamali tabletkalar.
10, 20, 25 yoki 30 tabletkadan polivinilxlorid plyonka va bosma laklangan alyuminiy folga konturli hujayra qadoqlarida.

Vena ichiga yuborish uchun 3,5 mg/ml eritma.
Birlamchi qadoq: 10 ml preparat rangsiz shisha ampulalarda, sinish joyida oq chiziq bilan.
Ikkinchi qadoq: 5 ampuladan konturli hujayra qadoqlariga qadoqlanadi. 2 konturli hujayra qadoqlari (10 ampula) qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.