Ribociclib
Ribociclibum
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Kiskali, Risarg
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tab. Ribociclibi 0,2 № 63
D.S.: Og'iz orqali, ovqatlanish vaqtiga bog'liq holda, 600 mg (3 tabletka) 1 marta/sut
D.S.: Og'iz orqali, ovqatlanish vaqtiga bog'liq holda, 600 mg (3 tabletka) 1 marta/sut
Farmakologik xossalar
O'smaga qarshi, protein kinazani ingibitsiya qiluvchi.
Farmakodinamika
O'smaga qarshi vosita, siklin-ga bog'liq kinazalar (CDK) 4 va 6 selektiv ingibitori. Bu kinazalar D-siklinlar bilan kompleks hosil qilganda faollashadi va hujayra sikli va hujayra proliferatsiyasini tartibga soluvchi signal yo'llarida asosiy rol o'ynaydi. Siklin D-CDK4/6 kompleksi hujayra siklining rivojlanishini retinoblastoma oqsili (pRb) fosforlanishi orqali tartibga soladi.
In vitro ribociclib Rb oqsilining fosforlanishini bostirdi, bu esa hujayra siklining G1 fazasida to'xtashiga va ko'krak bezi saratoni hujayra liniyalarida hujayra proliferatsiyasining pasayishiga olib keldi. In vivo ribociclibning monoterapiyasi yaxshi qabul qilinadigan dozalarda o'sma regressiyasini keltirib chiqardi, bu Rb oqsilining fosforlanishini ingibitsiya qilish bilan bog'liq edi. In vivo tadqiqotlarda estrogen retseptorlariga ijobiy ko'krak bezi saratoni bemoridan olingan ksenotransplantat modellaridan foydalanib, ribociclib va aromataza ingibitorlari (masalan, letrozol) kombinatsiyasi har bir preparat alohida qo'llanganda o'sma o'sishini yanada kuchliroq ingibitsiya qilishga olib keldi. Dori vositasini qo'llash to'xtatilgandan so'ng, o'sma o'sishining qayta boshlanishi 33 kundan keyin kuzatildi. Bundan tashqari, immunodefitsitli sichqonlarda estrogen bilan boyitilgan ko'krak bezi saratoni ZR751 ksenotransplantatlarini olib yuruvchi in vivo tadqiqotlarda ribociclibning fulvestrant bilan kombinatsiyasining o'smaga qarshi faolligi baholandi. Ribociclib va fulvestrant kombinatsiyasi o'sma o'sishini to'liq ingibitsiya qilishga olib keldi.
In vitro ribociclib Rb oqsilining fosforlanishini bostirdi, bu esa hujayra siklining G1 fazasida to'xtashiga va ko'krak bezi saratoni hujayra liniyalarida hujayra proliferatsiyasining pasayishiga olib keldi. In vivo ribociclibning monoterapiyasi yaxshi qabul qilinadigan dozalarda o'sma regressiyasini keltirib chiqardi, bu Rb oqsilining fosforlanishini ingibitsiya qilish bilan bog'liq edi. In vivo tadqiqotlarda estrogen retseptorlariga ijobiy ko'krak bezi saratoni bemoridan olingan ksenotransplantat modellaridan foydalanib, ribociclib va aromataza ingibitorlari (masalan, letrozol) kombinatsiyasi har bir preparat alohida qo'llanganda o'sma o'sishini yanada kuchliroq ingibitsiya qilishga olib keldi. Dori vositasini qo'llash to'xtatilgandan so'ng, o'sma o'sishining qayta boshlanishi 33 kundan keyin kuzatildi. Bundan tashqari, immunodefitsitli sichqonlarda estrogen bilan boyitilgan ko'krak bezi saratoni ZR751 ksenotransplantatlarini olib yuruvchi in vivo tadqiqotlarda ribociclibning fulvestrant bilan kombinatsiyasining o'smaga qarshi faolligi baholandi. Ribociclib va fulvestrant kombinatsiyasi o'sma o'sishini to'liq ingibitsiya qilishga olib keldi.
Farmakokinetika
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, ribociclibning Cmax plazmada 1-4 soat ichida (maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti, Tmax) erishildi. Ribociclibning Cmax va “konsentratsiya-vaqt” egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) ekspozitsiyasining kichik ortiqcha proporsional o'sishi kuzatildi (50 mg dan 1200 mg gacha bo'lgan doza diapazonida). 1 marta/sut qabul qilingandan so'ng, odatda 8 kundan keyin muvozanat holatiga erishildi, ribociclib o'rtacha geometrik nisbat bilan akkumulyatsiya qildi, bu 2.51 (diapazon: 0.972 dan 6.40 gacha) ni tashkil etdi.
In vitro ribociclibning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi taxminan 70% ni tashkil etdi va konsentratsiyaga bog'liq emas edi (10 ng/ml dan 10 000 ng/ml gacha). Ribociclib eritrotsitlar va plazma o'rtasida bir tekisda taqsimlandi, in vivo o'rtacha qon/plazma nisbati 1.04 ni tashkil etdi. Populyatsion farmakokinetika tahliliga ko'ra, muvozanat holatidagi ko'rinadigan taqsimlanish hajmi (Vss/F) 1090 l ni tashkil etdi.
In vitro va in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, insonda ribociclib asosan jigar izofermenti CYP3A4 ishtirokida keng miqyosda metabolizmga uchraydi. Insonda 600 mg [14C] ribociclibning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, ribociclibning birlamchi metabolizm yo'llari oksidlanishni (dealqilatsiya, S va/yoki IM-oksigenatsiya, oksidlanish (-2H)) va ularning kombinatsiyalarini o'z ichiga oladi. Ribociclibning birlamchi metabolitlari N-atsetillanish, sulfatlanish, sistein bilan bog'lanish, glikozillanish va glyukuronizatsiya orqali kon'yugatsiyaga uchraydi. Ribociclib plazmada mavjud bo'lgan asosiy farmakologik faol birikma edi (43.5%). Asosiy aylanma metabolitlar: metabolit M13 (CCI284, N-gidroksilanish), M4 (LEQ803, N-demetilanish) va M1 (ikkinchi darajali glyukuronizatsiya), har bir birikma umumiy radioaktivlikning 9.39%, 8.60% va 7.78% ni tashkil etdi va ribociclibning ekspozitsiyasining mos ravishda 21.6%, 19.8% va 17.9% ni tashkil etdi. Ribociclibning klinik faolligi (farmakologik xususiyatlari va xavfsizligi) asosan o'zgarmagan modda bilan bog'liq edi, aylanma metabolitlar esa muhim ahamiyatga ega emas edi.
Ribociclib keng miqyosda metabolizmga uchradi, o'zgarmagan modda miqdori najasda 17.3% va siydikda 12.1% ni tashkil etdi. LEQ803 metaboliti najasda sezilarli miqdorda aniqlangan, uning miqdori najasda 13.9% va siydikda 3.74% qabul qilingan dozaning miqdorini tashkil etdi. Boshqa metabolitlar ham najasda, ham siydikda kichik miqdorlarda (<2.78% qabul qilingan doza) aniqlangan.
600 mg doza qo'llanilganda muvozanat holatida keng tarqalgan saratonli bemorlarda plazmadan o'rtacha geometrik samarali T1/2 qiymati (akkumulyatsiya nisbati asosida) 32 soat (63% CV) va og'iz orqali qabul qilinganda o'rtacha geometrik ko'rinadigan klirens (CL/F) 25.5 l/soat (66% CV) ni tashkil etdi. Ribociclibning plazmadan o'rtacha geometrik ko'rinadigan yakuniy T1/2 qiymati 29.7 dan 54.7 soatgacha va ribociclibning CL/F qiymati 39.9 dan 77.5 l/soatgacha bo'lgan diapazonda 600 mg doza bilan barcha sog'lom ko'ngillilar tadqiqotlarida.
Ribociclib asosan ichak orqali va oz miqdorda buyraklar orqali chiqariladi. 6 sog'lom erkak ko'ngillilarda [14C] ribociclibning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, 22 kun davomida umumiy kiritilgan radioaktiv dozaning 91.7% aniqlangan; asosan chiqarilish ichak orqali (69.1%), 22.6% doza buyraklar orqali chiqarilgan.
Ribociclibning ekspozitsiyasining ortiqcha proporsional o'sishi (Cmax va AUC) bir martalik qabuldan keyin ham, takroriy dozalardan keyin ham 50 mg dan 1200 mg gacha bo'lgan diapazonda kuzatilgan. Ma'lumotlar tahlili ko'pchilik doza qabul qiluvchi kohortalarda kichik tanlov hajmi bilan cheklangan, eng ko'p ma'lumotlar 600 mg doza qabul qilgan kohortadan olingan.
In vitro ribociclibning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi taxminan 70% ni tashkil etdi va konsentratsiyaga bog'liq emas edi (10 ng/ml dan 10 000 ng/ml gacha). Ribociclib eritrotsitlar va plazma o'rtasida bir tekisda taqsimlandi, in vivo o'rtacha qon/plazma nisbati 1.04 ni tashkil etdi. Populyatsion farmakokinetika tahliliga ko'ra, muvozanat holatidagi ko'rinadigan taqsimlanish hajmi (Vss/F) 1090 l ni tashkil etdi.
In vitro va in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, insonda ribociclib asosan jigar izofermenti CYP3A4 ishtirokida keng miqyosda metabolizmga uchraydi. Insonda 600 mg [14C] ribociclibning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, ribociclibning birlamchi metabolizm yo'llari oksidlanishni (dealqilatsiya, S va/yoki IM-oksigenatsiya, oksidlanish (-2H)) va ularning kombinatsiyalarini o'z ichiga oladi. Ribociclibning birlamchi metabolitlari N-atsetillanish, sulfatlanish, sistein bilan bog'lanish, glikozillanish va glyukuronizatsiya orqali kon'yugatsiyaga uchraydi. Ribociclib plazmada mavjud bo'lgan asosiy farmakologik faol birikma edi (43.5%). Asosiy aylanma metabolitlar: metabolit M13 (CCI284, N-gidroksilanish), M4 (LEQ803, N-demetilanish) va M1 (ikkinchi darajali glyukuronizatsiya), har bir birikma umumiy radioaktivlikning 9.39%, 8.60% va 7.78% ni tashkil etdi va ribociclibning ekspozitsiyasining mos ravishda 21.6%, 19.8% va 17.9% ni tashkil etdi. Ribociclibning klinik faolligi (farmakologik xususiyatlari va xavfsizligi) asosan o'zgarmagan modda bilan bog'liq edi, aylanma metabolitlar esa muhim ahamiyatga ega emas edi.
Ribociclib keng miqyosda metabolizmga uchradi, o'zgarmagan modda miqdori najasda 17.3% va siydikda 12.1% ni tashkil etdi. LEQ803 metaboliti najasda sezilarli miqdorda aniqlangan, uning miqdori najasda 13.9% va siydikda 3.74% qabul qilingan dozaning miqdorini tashkil etdi. Boshqa metabolitlar ham najasda, ham siydikda kichik miqdorlarda (<2.78% qabul qilingan doza) aniqlangan.
600 mg doza qo'llanilganda muvozanat holatida keng tarqalgan saratonli bemorlarda plazmadan o'rtacha geometrik samarali T1/2 qiymati (akkumulyatsiya nisbati asosida) 32 soat (63% CV) va og'iz orqali qabul qilinganda o'rtacha geometrik ko'rinadigan klirens (CL/F) 25.5 l/soat (66% CV) ni tashkil etdi. Ribociclibning plazmadan o'rtacha geometrik ko'rinadigan yakuniy T1/2 qiymati 29.7 dan 54.7 soatgacha va ribociclibning CL/F qiymati 39.9 dan 77.5 l/soatgacha bo'lgan diapazonda 600 mg doza bilan barcha sog'lom ko'ngillilar tadqiqotlarida.
Ribociclib asosan ichak orqali va oz miqdorda buyraklar orqali chiqariladi. 6 sog'lom erkak ko'ngillilarda [14C] ribociclibning bir martalik dozasini qabul qilgandan so'ng, 22 kun davomida umumiy kiritilgan radioaktiv dozaning 91.7% aniqlangan; asosan chiqarilish ichak orqali (69.1%), 22.6% doza buyraklar orqali chiqarilgan.
Ribociclibning ekspozitsiyasining ortiqcha proporsional o'sishi (Cmax va AUC) bir martalik qabuldan keyin ham, takroriy dozalardan keyin ham 50 mg dan 1200 mg gacha bo'lgan diapazonda kuzatilgan. Ma'lumotlar tahlili ko'pchilik doza qabul qiluvchi kohortalarda kichik tanlov hajmi bilan cheklangan, eng ko'p ma'lumotlar 600 mg doza qabul qilgan kohortadan olingan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Og'iz orqali, ovqatlanish vaqtiga bog'liq holda, 600 mg 1 marta/sut 21 kun davomida, keyin 7 kunlik tanaffus.
Eng yuqori sutkalik doza: 600 mg.
Eng yuqori bir martalik doza: 600 mg.
Eng yuqori sutkalik doza: 600 mg.
Eng yuqori bir martalik doza: 600 mg.
Ko'rsatmalar
Postmenopauza davridagi ayollarda HER2-salbiy va gormon retseptoriga (HR) ijobiy o'sish faktori bilan kompleks terapiya tarkibida qo'llaniladi. Progresiv yoki metastatik ko'krak bezi saratonida qo'llaniladi.
Qarshi ko'rsatmalar
18 yoshgacha bo'lgan yosh, homiladorlik va emizish davri.
Ehtiyotkorlik bilan
3-4 darajali neytropeniya bo'lgan bemorlarda, og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishlari bo'lgan bemorlarda, gepatobiliar toksiklik bo'lgan bemorlarda, QT intervalining uzayishi xavfi yoki mavjudligi bo'lgan bemorlarda (QT intervalining uzayishi sindromi, nazorat qilinmaydigan yoki klinik jihatdan ahamiyatli yurak kasalliklari, shu jumladan yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, surunkali yurak yetishmovchiligi, beqaror stenokardiya va bradiaritmiya, suv-elektrolit muvozanati buzilishlari), QTc intervalini uzaytiruvchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llanganda, CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda, CYP3A izofermentining tor terapevtik indeksli substratlari bilan bir vaqtda qo'llanganda.
Ehtiyotkorlik bilan
3-4 darajali neytropeniya bo'lgan bemorlarda, og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishlari bo'lgan bemorlarda, gepatobiliar toksiklik bo'lgan bemorlarda, QT intervalining uzayishi xavfi yoki mavjudligi bo'lgan bemorlarda (QT intervalining uzayishi sindromi, nazorat qilinmaydigan yoki klinik jihatdan ahamiyatli yurak kasalliklari, shu jumladan yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, surunkali yurak yetishmovchiligi, beqaror stenokardiya va bradiaritmiya, suv-elektrolit muvozanati buzilishlari), QTc intervalini uzaytiruvchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llanganda, CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda, CYP3A izofermentining tor terapevtik indeksli substratlari bilan bir vaqtda qo'llanganda.
Maxsus ko'rsatmalar
III faza klinik tadqiqotlarida ribociclibni aromataza ingibitori/fulvestrant (+/- GnRH) bilan birga qabul qilgan bemorlarda eng ko'p uchraydigan NLR neytropeniya (73.7%) va neytrofillar sonining kamayishi (laboratoriya ma'lumotlariga asoslangan) 3 yoki 4 darajada 58.4% bemorlarda kuzatilgan. III faza klinik tadqiqotlarida 2, 3 yoki 4 darajali neytropeniya kuzatilgan bemorlar orasida 2, 3 yoki 4 darajali neytropeniya rivojlanishigacha bo'lgan o'rtacha vaqt 16 kunni tashkil etdi. >3 darajali neytropeniya hal bo'lishigacha bo'lgan o'rtacha vaqt (normallashish yoki <3 darajaga kamayish) har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada dori vositasi bilan davolash guruhida 12 kunni tashkil etdi. Neytropeniya og'irligi konsentratsiyaga bog'liq edi. III faza klinik tadqiqotlarida ribociclibni qabul qilgan bemorlar orasida 1.4% bemorlarda febril neytropeniya rivojlanishi kuzatilgan. Bemor shifokor tomonidan tana haroratining har qanday ko'tarilishi haqida zudlik bilan xabar berish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak.
Terapiyani boshlashdan oldin OAK bajarilishi kerak. Birinchi 2 sikl davomida har 2 haftada, keyingi 4 siklning har birining boshida va keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq OAK nazorati zarur.
Og'ir neytropeniya holatida dori vositasini vaqtincha bekor qilish, dozasini kamaytirish yoki to'liq bekor qilish talab qilinishi mumkin. 1 yoki 2 darajali neytropeniya rivojlanishi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. 3 darajali neytropeniya rivojlanishi bo'lgan bemorlarda isitmasiz vaqtincha qo'llashni to'xtatish, <2 darajaga tiklanishidan keyin, xuddi shu dozada qayta boshlash kerak. 3 darajali neytropeniya takroriy rivojlanishi bo'lgan bemorlarda isitmasiz vaqtincha qo'llashni to'xtatish, ko'rsatkich tiklanishidan keyin, keyingi darajaga kamaytirilgan dozada qayta boshlash kerak. 3 darajali febril neytropeniya (ACH 500 dan <1000/mm3 gacha bo'lgan yagona isitma epizodi >38.3°C (yoki) 38°C dan yuqori bo'lgan 1 soatdan ortiq va/yoki infeksiya bilan bir vaqtda rivojlanishi), yoki 4 darajali neytropeniya rivojlanishi bo'lgan bemorlarda, qo'llashni vaqtincha to'xtatish, <2 darajaga tiklanishidan keyin, keyingi darajaga kamaytirilgan dozada qayta boshlash kerak.
III faza klinik tadqiqotlarida transaminazlar faolligining oshishi kuzatilgan. Ribociclibni har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada va platsebo guruhida har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlar guruhlarida 3 yoki 4 darajali ALT faolligining oshishi (9.7% ga qarshi 1.5%) va ACT faolligining oshishi (6.7% ga qarshi 2.1%) haqida xabar berilgan.
Dori vositasi bilan terapiyani boshlashdan oldin jigar funksional testlarini o'tkazish kerak. Jigar funksiyasini nazorat qilish birinchi 2 sikl davomida har 2 haftada, keyingi 4 siklning har birining boshida va keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq o'tkaziladi. Transaminazlar faolligining sezilarli oshishi holatida vaqtincha bekor qilish, dozasini kamaytirish yoki to'liq bekor qilish talab qilinishi mumkin.
III faza tadqiqotlarida keng tarqalgan yoki metastatik ko'krak bezi saratoni bo'lgan bemorlarda ushbu dori vositasi bilan har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada davolangan bemorlarning EKG ma'lumotlarini ko'rib chiqish shuni ko'rsatdiki, 14 bemorda (1.3%) QTcF qiymati boshlang'ich darajadan >500 msek, 59 bemorda (5.6%) QTcF intervalining boshlang'ich darajadan >60 msek ga oshishi kuzatilgan. «Piruet» turidagi qorinchalar taxikardiyasi holatlari haqida xabar berilmagan.
Tamoksifen QTcF intervalining uzayishi xavfini oshiradi, bu ribociclib va tamoksifen kombinatsiyasida QTcF intervali qiymatiga hissa qo'shishi mumkin. Platsebo va tamoksifen kombinatsiyasida 6/90 (6.7%) bemorda, ribociclib va tamoksifen kombinatsiyasida 14/87 (16.1%) bemorda va ribociclib va nosteroid aromataza ingibitorlari kombinatsiyasida 18/245 (7.3%) bemorda QTcF intervalining boshlang'ich darajadan >60 msek ga oshishi kuzatilgan.
Davolashni boshlashdan oldin EKG o'tkazish kerak. Ribociclib bilan davolashni faqat QTcF davomiyligi 450 msek dan kam bo'lgan bemorlarda boshlash kerak. Birinchi siklning taxminan 14-kunida va ikkinchi sikl boshida, keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq qayta EKG o'tkazish talab qilinadi.
Elektrolitlar tarkibini (shu jumladan, kaliy, kaltsiy, fosfatlar va magniy tarkibini) davolashni boshlashdan oldin, birinchi 6 sikl boshida va keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq nazorat qilish kerak. Ribociclib bilan davolashni boshlashdan oldin va davomida elektrolitlar tarkibidagi har qanday o'zgarishlarni tuzatish kerak.
QTc intervalining uzayishi xavfi yoki mavjudligi bo'lgan bemorlarda, jumladan: QT intervalining uzayishi sindromi; nazorat qilinmaydigan yoki klinik jihatdan ahamiyatli yurak kasalliklari, shu jumladan yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, surunkali yurak yetishmovchiligi, beqaror stenokardiya va bradiaritmiya; elektrolitlar tarkibidagi o'zgarishlar mavjud bo'lgan bemorlarda dori vositasini qo'llashdan qochish kerak.
QTc intervalini uzaytiruvchi va/yoki CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bo'lgan dori vositalari bilan ribociclibni qo'llashdan qochish kerak, chunki bu QTcF intervalining klinik jihatdan ahamiyatli uzayishiga olib kelishi mumkin. QT intervalining uzayishi aniqlanganda, vaqtincha bekor qilish, dozasini kamaytirish yoki dori vositasini to'liq bekor qilish talab qilinishi mumkin. III faza klinik tadqiqotlariga asoslanib, ribociclibni tamoksifen bilan kombinatsiyada qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki bu tamoksifen orqali QTcF intervalining uzayishi xavfini sezilarli darajada oshiradi.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Bemorlar dori vositasini qo'llash vaqtida charchoqning oshishi mumkinligini hisobga olib, transport vositalari va/yoki mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlikni saqlashlari kerak.
Terapiyani boshlashdan oldin OAK bajarilishi kerak. Birinchi 2 sikl davomida har 2 haftada, keyingi 4 siklning har birining boshida va keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq OAK nazorati zarur.
Og'ir neytropeniya holatida dori vositasini vaqtincha bekor qilish, dozasini kamaytirish yoki to'liq bekor qilish talab qilinishi mumkin. 1 yoki 2 darajali neytropeniya rivojlanishi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. 3 darajali neytropeniya rivojlanishi bo'lgan bemorlarda isitmasiz vaqtincha qo'llashni to'xtatish, <2 darajaga tiklanishidan keyin, xuddi shu dozada qayta boshlash kerak. 3 darajali neytropeniya takroriy rivojlanishi bo'lgan bemorlarda isitmasiz vaqtincha qo'llashni to'xtatish, ko'rsatkich tiklanishidan keyin, keyingi darajaga kamaytirilgan dozada qayta boshlash kerak. 3 darajali febril neytropeniya (ACH 500 dan <1000/mm3 gacha bo'lgan yagona isitma epizodi >38.3°C (yoki) 38°C dan yuqori bo'lgan 1 soatdan ortiq va/yoki infeksiya bilan bir vaqtda rivojlanishi), yoki 4 darajali neytropeniya rivojlanishi bo'lgan bemorlarda, qo'llashni vaqtincha to'xtatish, <2 darajaga tiklanishidan keyin, keyingi darajaga kamaytirilgan dozada qayta boshlash kerak.
III faza klinik tadqiqotlarida transaminazlar faolligining oshishi kuzatilgan. Ribociclibni har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada va platsebo guruhida har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlar guruhlarida 3 yoki 4 darajali ALT faolligining oshishi (9.7% ga qarshi 1.5%) va ACT faolligining oshishi (6.7% ga qarshi 2.1%) haqida xabar berilgan.
Dori vositasi bilan terapiyani boshlashdan oldin jigar funksional testlarini o'tkazish kerak. Jigar funksiyasini nazorat qilish birinchi 2 sikl davomida har 2 haftada, keyingi 4 siklning har birining boshida va keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq o'tkaziladi. Transaminazlar faolligining sezilarli oshishi holatida vaqtincha bekor qilish, dozasini kamaytirish yoki to'liq bekor qilish talab qilinishi mumkin.
III faza tadqiqotlarida keng tarqalgan yoki metastatik ko'krak bezi saratoni bo'lgan bemorlarda ushbu dori vositasi bilan har qanday tadqiq etilgan kombinatsiyada davolangan bemorlarning EKG ma'lumotlarini ko'rib chiqish shuni ko'rsatdiki, 14 bemorda (1.3%) QTcF qiymati boshlang'ich darajadan >500 msek, 59 bemorda (5.6%) QTcF intervalining boshlang'ich darajadan >60 msek ga oshishi kuzatilgan. «Piruet» turidagi qorinchalar taxikardiyasi holatlari haqida xabar berilmagan.
Tamoksifen QTcF intervalining uzayishi xavfini oshiradi, bu ribociclib va tamoksifen kombinatsiyasida QTcF intervali qiymatiga hissa qo'shishi mumkin. Platsebo va tamoksifen kombinatsiyasida 6/90 (6.7%) bemorda, ribociclib va tamoksifen kombinatsiyasida 14/87 (16.1%) bemorda va ribociclib va nosteroid aromataza ingibitorlari kombinatsiyasida 18/245 (7.3%) bemorda QTcF intervalining boshlang'ich darajadan >60 msek ga oshishi kuzatilgan.
Davolashni boshlashdan oldin EKG o'tkazish kerak. Ribociclib bilan davolashni faqat QTcF davomiyligi 450 msek dan kam bo'lgan bemorlarda boshlash kerak. Birinchi siklning taxminan 14-kunida va ikkinchi sikl boshida, keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq qayta EKG o'tkazish talab qilinadi.
Elektrolitlar tarkibini (shu jumladan, kaliy, kaltsiy, fosfatlar va magniy tarkibini) davolashni boshlashdan oldin, birinchi 6 sikl boshida va keyin klinik ko'rsatmalarga muvofiq nazorat qilish kerak. Ribociclib bilan davolashni boshlashdan oldin va davomida elektrolitlar tarkibidagi har qanday o'zgarishlarni tuzatish kerak.
QTc intervalining uzayishi xavfi yoki mavjudligi bo'lgan bemorlarda, jumladan: QT intervalining uzayishi sindromi; nazorat qilinmaydigan yoki klinik jihatdan ahamiyatli yurak kasalliklari, shu jumladan yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, surunkali yurak yetishmovchiligi, beqaror stenokardiya va bradiaritmiya; elektrolitlar tarkibidagi o'zgarishlar mavjud bo'lgan bemorlarda dori vositasini qo'llashdan qochish kerak.
QTc intervalini uzaytiruvchi va/yoki CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bo'lgan dori vositalari bilan ribociclibni qo'llashdan qochish kerak, chunki bu QTcF intervalining klinik jihatdan ahamiyatli uzayishiga olib kelishi mumkin. QT intervalining uzayishi aniqlanganda, vaqtincha bekor qilish, dozasini kamaytirish yoki dori vositasini to'liq bekor qilish talab qilinishi mumkin. III faza klinik tadqiqotlariga asoslanib, ribociclibni tamoksifen bilan kombinatsiyada qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki bu tamoksifen orqali QTcF intervalining uzayishi xavfini sezilarli darajada oshiradi.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Bemorlar dori vositasini qo'llash vaqtida charchoqning oshishi mumkinligini hisobga olib, transport vositalari va/yoki mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlikni saqlashlari kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Infeksiyalar va parazitar kasalliklar: juda tez-tez - siydik yo'llari infeksiyalari, nafas yo'llari infeksiyalari, gastroenteritlar, sepsis (< 1).
Qon va limfa tizimi tomonidan: juda tez-tez - neytropeniya, leyopeniya, anemiya; tez-tez - limfopeniya, trombositopeniya, febril neytropeniya.
Ko'z organi tomonidan: tez-tez - ko'z yoshlanishi, ko'z qurishi.
Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan: juda tez-tez - ishtahaning kamayishi; tez-tez - gipokaltsiemiya, gipokaliemiya, gipofosfatemiya.
Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i, bosh aylanishi; tez-tez - tizimli bosh aylanishi.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: hushdan ketish.
Nafas tizimi tomonidan: juda tez-tez - nafas qisishi, yo'tal.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: juda tez-tez - bel og'rig'i.
GIT tomonidan: juda tez-tez - ko'ngil aynishi, diareya, qusish, qabziyat, stomatit, qorin og'rig'i, yuqori qorin og'rig'i; tez-tez - disgevziya, dispepsiya.
Jigar va o't yo'llari tomonidan: tez-tez - gepatotoksiklik (jigar hujayralarining zararlanishi, dori vositasi bilan jigar zararlanishi, gepatotoksiklik, jigar yetishmovchiligi, avtoimmun gepatit (yagona holat)).
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda tez-tez - alopesiya, teri toshmasi (toshma, makulo-papulyoz toshma, qichishuvchi toshma), qichishish; tez-tez - eritema, teri qurishi, vitiligo.
Sistemali reaktsiyalar: juda tez-tez - charchoq, periferik shishlar, asteniy, tana haroratining oshishi; tez-tez - og'iz qurishi, orofaringeal og'riq.
Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: juda tez-tez - ALT faolligining oshishi, AST faolligining oshishi, qon zardobida bilirubin konsentratsiyasining oshishi; tez-tez - qon zardobida kreatinin konsentratsiyasining oshishi, EKGda QT intervalining uzayishi.
Qon va limfa tizimi tomonidan: juda tez-tez - neytropeniya, leyopeniya, anemiya; tez-tez - limfopeniya, trombositopeniya, febril neytropeniya.
Ko'z organi tomonidan: tez-tez - ko'z yoshlanishi, ko'z qurishi.
Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan: juda tez-tez - ishtahaning kamayishi; tez-tez - gipokaltsiemiya, gipokaliemiya, gipofosfatemiya.
Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i, bosh aylanishi; tez-tez - tizimli bosh aylanishi.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: hushdan ketish.
Nafas tizimi tomonidan: juda tez-tez - nafas qisishi, yo'tal.
Mushak-skelet tizimi tomonidan: juda tez-tez - bel og'rig'i.
GIT tomonidan: juda tez-tez - ko'ngil aynishi, diareya, qusish, qabziyat, stomatit, qorin og'rig'i, yuqori qorin og'rig'i; tez-tez - disgevziya, dispepsiya.
Jigar va o't yo'llari tomonidan: tez-tez - gepatotoksiklik (jigar hujayralarining zararlanishi, dori vositasi bilan jigar zararlanishi, gepatotoksiklik, jigar yetishmovchiligi, avtoimmun gepatit (yagona holat)).
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda tez-tez - alopesiya, teri toshmasi (toshma, makulo-papulyoz toshma, qichishuvchi toshma), qichishish; tez-tez - eritema, teri qurishi, vitiligo.
Sistemali reaktsiyalar: juda tez-tez - charchoq, periferik shishlar, asteniy, tana haroratining oshishi; tez-tez - og'iz qurishi, orofaringeal og'riq.
Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: juda tez-tez - ALT faolligining oshishi, AST faolligining oshishi, qon zardobida bilirubin konsentratsiyasining oshishi; tez-tez - qon zardobida kreatinin konsentratsiyasining oshishi, EKGda QT intervalining uzayishi.
Dozaning oshib ketishi
Ribociclibning odamda dozadan oshib ketishi holatlari haqida xabarlar cheklangan.
Davolash: dozadan oshib ketish holatida qo'llab-quvvatlovchi va simptomatik terapiya ko'rsatiladi.
Davolash: dozadan oshib ketish holatida qo'llab-quvvatlovchi va simptomatik terapiya ko'rsatiladi.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Ribociclibning metabolizmi asosan CYP3A izofermenti orqali amalga oshiriladi. In vivo ribociclib vaqtga bog'liq CYP3A izofermenti ingibitori hisoblanadi. Shuning uchun CYP3A izofermenti fermentativ faolligiga ta'sir qiluvchi dori vositalari ribociclibning farmakokinetikasini o'zgartirishi mumkin.
CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini, jumladan (lekin cheklanmagan holda) quyidagi dori vositalarini bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak: klaritromitsin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromitsin, verapamil va vorikonazol. CYP3A izofermentining kuchli ingibitori bilan bir vaqtda qabul qilishdan qochib bo'lmasa, ribociclib dozasini 200 mg gacha kamaytirish kerak.
Bemorni greyfurt yoki greyfurt sharbatini va ribociclibning ta'sirini oshiruvchi CYP3A izofermentining ingibitorlari sifatida ma'lum bo'lgan barcha mahsulotlarni iste'mol qilishdan qochish zarurligi haqida xabardor qilish kerak.
CYP3A izofermentining kuchli induktorlarini, jumladan (lekin cheklanmagan holda) quyidagi dori vositalarini bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak: fenitoin, rifampitsin, karbamazepin va Hypericum perforatum (zveroboy).
Sog'lom ko'ngillilarda CYP3A4 izofermentining substrati midazolamni ko'p marta qabul qilingan dori vositasi (400 mg) bilan bir vaqtda qo'llashda midazolamning ekspozitsiyasi 280% (3.80 marta) oshadi, faqat midazolam qabul qilish bilan solishtirganda. Dori vositasi va CYP3A izofermentining tor terapevtik indeksli substratlarini qo'llashda ehtiyotkorlikni saqlash tavsiya etiladi. CYP3A izofermentining tor terapevtik indeksli sezgir substrati dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin, jumladan (lekin cheklanmagan holda) quyidagi preparatlar: alfentanil, siklosporin, digidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, xinin, sirolimus va takrolimus, chunki ribociclib ularning ekspozitsiyasini oshirish qobiliyatiga ega.
In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ribociclib klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda P-glikoprotein, OAT1/3, OATP1B1/BZ va OST1 dori tashuvchilarining faolligini ingibitsiya qilish potentsialiga ega emas. Ribociclib klinik konsentratsiyalarda ko'krak bezi saratoni rezistentligi oqsili (BCRP), OST2, MATE1 va inson BSEP ni ingibitsiya qilish qobiliyatiga ega.
QT intervalini uzaytirish qobiliyatiga ega bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak, masalan, antiaritmik vositalar. Quyidagi antiaritmik preparatlarni bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak (lekin cheklanmagan holda): amiodaron, dizopiramid, prokainamid, xinin va sotalol; QT intervalini uzaytiruvchi boshqa dori vositalari (lekin cheklanmagan holda): xloroxin, galofantrin, klaritromitsin, tsiprofloksatsin, levofloksatsin, azitromitsin, galoperidol, metadon, moksifloksatsin, bepridil, pimozid va ondanseptron intravenoz kiritiladigan.
Tamoksifen bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi.
CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini, jumladan (lekin cheklanmagan holda) quyidagi dori vositalarini bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak: klaritromitsin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromitsin, verapamil va vorikonazol. CYP3A izofermentining kuchli ingibitori bilan bir vaqtda qabul qilishdan qochib bo'lmasa, ribociclib dozasini 200 mg gacha kamaytirish kerak.
Bemorni greyfurt yoki greyfurt sharbatini va ribociclibning ta'sirini oshiruvchi CYP3A izofermentining ingibitorlari sifatida ma'lum bo'lgan barcha mahsulotlarni iste'mol qilishdan qochish zarurligi haqida xabardor qilish kerak.
CYP3A izofermentining kuchli induktorlarini, jumladan (lekin cheklanmagan holda) quyidagi dori vositalarini bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak: fenitoin, rifampitsin, karbamazepin va Hypericum perforatum (zveroboy).
Sog'lom ko'ngillilarda CYP3A4 izofermentining substrati midazolamni ko'p marta qabul qilingan dori vositasi (400 mg) bilan bir vaqtda qo'llashda midazolamning ekspozitsiyasi 280% (3.80 marta) oshadi, faqat midazolam qabul qilish bilan solishtirganda. Dori vositasi va CYP3A izofermentining tor terapevtik indeksli substratlarini qo'llashda ehtiyotkorlikni saqlash tavsiya etiladi. CYP3A izofermentining tor terapevtik indeksli sezgir substrati dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin, jumladan (lekin cheklanmagan holda) quyidagi preparatlar: alfentanil, siklosporin, digidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, xinin, sirolimus va takrolimus, chunki ribociclib ularning ekspozitsiyasini oshirish qobiliyatiga ega.
In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ribociclib klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda P-glikoprotein, OAT1/3, OATP1B1/BZ va OST1 dori tashuvchilarining faolligini ingibitsiya qilish potentsialiga ega emas. Ribociclib klinik konsentratsiyalarda ko'krak bezi saratoni rezistentligi oqsili (BCRP), OST2, MATE1 va inson BSEP ni ingibitsiya qilish qobiliyatiga ega.
QT intervalini uzaytirish qobiliyatiga ega bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak, masalan, antiaritmik vositalar. Quyidagi antiaritmik preparatlarni bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak (lekin cheklanmagan holda): amiodaron, dizopiramid, prokainamid, xinin va sotalol; QT intervalini uzaytiruvchi boshqa dori vositalari (lekin cheklanmagan holda): xloroxin, galofantrin, klaritromitsin, tsiprofloksatsin, levofloksatsin, azitromitsin, galoperidol, metadon, moksifloksatsin, bepridil, pimozid va ondanseptron intravenoz kiritiladigan.
Tamoksifen bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi.
Chiqarilish shakli
Plenka qoplamali tabletkalar, 200 mg.
14 yoki 21 tabletka PTFXE/PVX va alyuminiy folga yoki PA/Al/PVX va alyuminiy folga blisterida. 3 blister va tibbiy qo'llanma bilan karton qutiga joylangan.
14 yoki 21 tabletka PTFXE/PVX va alyuminiy folga yoki PA/Al/PVX va alyuminiy folga blisterida. 3 blister va tibbiy qo'llanma bilan karton qutiga joylangan.
