Tiotropiya bromid
Thiotropii bromidum
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Spiriva, Spiriva Respimat, Tiotropium-nativ, Respiyum
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tiotropii bromidi 0,000018
D.t.d: №30 in caps.
S.: Aerozoldan nafas olish uchun kuniga 1 kapsula
D.t.d: №30 in caps.
S.: Aerozoldan nafas olish uchun kuniga 1 kapsula
Farmakologik xossalar
M-xolinobloklovchi, bronxodilatator.
Farmakodinamika
Tiotropiya bromid — uzoq muddatli m-xolinoblokator. M1 dan m5 gacha bo'lgan muskarin retseptorlari bilan bir xil yaqinlikka ega. Nafas yo'llaridagi m3-retseptorlarning inhibatsiyasi natijasida silliq mushaklar bo'shashadi. Bronxodilatatsion (bronx kengaytiruvchi) ta'sir kamida 24 soat davom etadi va tiotropiya bromidining dozasiga bog'liq. Ta'sirning uzoq davom etishi, ehtimol, tiotropiya bromidining m3-retseptorlardan juda sekin dissotsiatsiyasi bilan bog'liq. Tiotropiya bromid inhalatsion usulda qo'llanganda, N-to'rtlamchi antixolinergik vosita sifatida, mahalliy selektiv ta'sir ko'rsatadi va terapevtik dozalarda tizimli m-xolinobloklovchi nojo'ya reaktsiyalarni keltirib chiqarmaydi. Tiotropiya bromid m2-retseptorlardan m3-retseptorlarga qaraganda tezroq dissotsiatsiya qiladi. Retseptorlarga yuqori yaqinlik va sekin dissotsiatsiya XOBL bilan og'rigan bemorlarda kuchli va uzoq davom etuvchi bronxodilatatsion ta'sirni ta'minlaydi. Tiotropiya bromid inhalatsiyasidan keyin bronxodilatatsiya tizimli emas, balki mahalliy ta'sir natijasidir.
Tiotropiya bromid o'pka funksiyasini (birinchi soniyadagi majburiy ekspiratsiya hajmi — FEV1, majburiy hayotiy sig'im — FVC) bir martalik dozadan 30 daqiqa o'tgach 24 soat davomida sezilarli darajada oshiradi.
Farmakodinamik muvozanat birinchi hafta davomida erishiladi, kuchli bronxodilatatsion ta'sir uchinchi kuni kuzatiladi. Tiotropiya bromid ertalab va kechqurun maksimal ekspiratsiya oqim tezligini (PEF) sezilarli darajada oshiradi. Tiotropiya bromidni bir yil davomida qo'llash bronxodilatatsiya samaradorligini pasaytirmaydi.
Tiotropiya bromid butun davolash davrida nafas qisqarishini sezilarli darajada kamaytiradi, jismoniy yuklamaga bardoshlilikni sezilarli darajada yaxshilaydi, XOBLning kuchayish sonini sezilarli darajada kamaytiradi va birinchi kuchayishgacha bo'lgan davrni uzaytiradi, shuningdek, XOBLning kuchayishi bilan bog'liq kasalxonaga yotqizish holatlarini sezilarli darajada kamaytiradi va birinchi kasalxonaga yotqizishgacha bo'lgan vaqtni uzaytiradi. Tiotropiya bromid to'rt yil davomida qo'llangandan keyin FEV1 ni barqaror yaxshilaydi, yillik pasayish tezligini o'zgartirmasdan.
Tiotropiya bromid bilan davolash vaqtida o'lim xavfini 16% ga kamaytirish va birinchi kuchayishgacha bo'lgan vaqtni uzaytirish, shuningdek, salmeterol qabul qilishga nisbatan kuchayish rivojlanish xavfini 17% ga kamaytirish ma'lumotlari mavjud.
Shuningdek, tiotropiya bromid qabul qilish birinchi og'ir (kasalxonaga yotqizishni talab qiluvchi) kuchayishgacha bo'lgan vaqtni uzaytiradi, yillik o'rtacha yoki og'ir (kasalxonaga yotqizishni talab qiluvchi) kuchayishlar sonini kamaytiradi.
Tiotropiya bromid o'pka funksiyasini (birinchi soniyadagi majburiy ekspiratsiya hajmi — FEV1, majburiy hayotiy sig'im — FVC) bir martalik dozadan 30 daqiqa o'tgach 24 soat davomida sezilarli darajada oshiradi.
Farmakodinamik muvozanat birinchi hafta davomida erishiladi, kuchli bronxodilatatsion ta'sir uchinchi kuni kuzatiladi. Tiotropiya bromid ertalab va kechqurun maksimal ekspiratsiya oqim tezligini (PEF) sezilarli darajada oshiradi. Tiotropiya bromidni bir yil davomida qo'llash bronxodilatatsiya samaradorligini pasaytirmaydi.
Tiotropiya bromid butun davolash davrida nafas qisqarishini sezilarli darajada kamaytiradi, jismoniy yuklamaga bardoshlilikni sezilarli darajada yaxshilaydi, XOBLning kuchayish sonini sezilarli darajada kamaytiradi va birinchi kuchayishgacha bo'lgan davrni uzaytiradi, shuningdek, XOBLning kuchayishi bilan bog'liq kasalxonaga yotqizish holatlarini sezilarli darajada kamaytiradi va birinchi kasalxonaga yotqizishgacha bo'lgan vaqtni uzaytiradi. Tiotropiya bromid to'rt yil davomida qo'llangandan keyin FEV1 ni barqaror yaxshilaydi, yillik pasayish tezligini o'zgartirmasdan.
Tiotropiya bromid bilan davolash vaqtida o'lim xavfini 16% ga kamaytirish va birinchi kuchayishgacha bo'lgan vaqtni uzaytirish, shuningdek, salmeterol qabul qilishga nisbatan kuchayish rivojlanish xavfini 17% ga kamaytirish ma'lumotlari mavjud.
Shuningdek, tiotropiya bromid qabul qilish birinchi og'ir (kasalxonaga yotqizishni talab qiluvchi) kuchayishgacha bo'lgan vaqtni uzaytiradi, yillik o'rtacha yoki og'ir (kasalxonaga yotqizishni talab qiluvchi) kuchayishlar sonini kamaytiradi.
Farmakokinetika
So'rilish. Inhalatsion usulda qo'llanganda tiotropiya bromidining mutlaq biokiraolishi taxminan 19% ni tashkil qiladi, bu faol moddaning o'pkaga yetib boradigan yuqori biokiraolishini ko'rsatadi. Tiotropiya bromidining plazmadagi Cmax inhalatsiyadan keyin 5–7 daqiqada erishiladi. XOBL bilan og'rigan bemorlarning plazmasida tiotropiya bromidining Css taxminan 12 pg/ml ni tashkil qiladi va tezda kamayadi, bu tiotropiya bromidining ko'p kamerali taqsimlanish turiga ishora qiladi. Muvozanat holatida plazmadagi tiotropiya bromidining bazal konsentratsiyasi taxminan 1,71 pg/ml ni tashkil qiladi.
Taqsimlanish. Tiotropiya bromidining plazma oqsillari bilan bog'lanishi qabul qilingan dozaning 72% ni tashkil qiladi; Vd — 32 l/kg.
Tiotropiya bromid GEB orqali o'tmaydi.
Metabolizm. Biotransformatsiya darajasi ahamiyatsiz. Tiotropiya bromid efir bog'lari bo'yicha fermentativ bo'lmagan parchalanishga uchraydi va etanol-N-metilskopin va ditienilglikoliy kislotasiga aylanadi, ular muskarin retseptorlari bilan bog'lanmaydi. Tiotropiya bromid (<20% doza v/v kiritilgandan keyin) sitoxrom P450 tomonidan metabolizmga uchraydi, bu jarayon oksidlanish va glutation bilan keyingi kon'yugatsiyaga bog'liq bo'lib, turli metabolitlar hosil qiladi. Metabolizmning buzilishi CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlarining ingibitorlari (xinidin, ketokonazol va gestoden) ishlatilganda yuzaga kelishi mumkin. Shunday qilib, CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlari tiotropiya bromidining metabolizmiga qo'shiladi. Tiotropiya bromid hatto terapevtikdan yuqori konsentratsiyalarda ham inson jigar mikrosomalarida CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 yoki CYP3A izofermentlarini ingibitsiya qilmaydi.
Chiqarilish. Tiotropiya bromidining T1/2 inhalatsiyadan keyin 27 dan 45 soatgacha o'zgaradi. Sog'lom ko'ngillilarga v/v kiritilganda umumiy klirens 880 ml/min ni tashkil qiladi. Tiotropiya bromid v/v kiritilgandan keyin asosan o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi — 74%. Inhalatsiyadan keyin muvozanat holatida buyrak ekskresiyasi kuniga dozaning 7% ni tashkil qiladi, qolgan so'rilmagan qismi ichak orqali chiqariladi. Tiotropiya bromidining buyrak klirensi kreatinin klirensidan yuqori, bu uning kanalchalar sekretsiyasini ko'rsatadi. XOBL bilan og'rigan bemorlar tomonidan tiotropiya bromidining kuniga bir marta uzoq muddatli inhalatsion qabulidan keyin farmakokinetik muvozanat 7-kuni erishiladi; bu vaqtda kumulyatsiya kuzatilmaydi.
Tiotropiya bromid terapevtik chegaralarda chiziqli farmakokinetikaga ega.
Alohida bemorlar guruhlari
Keksalar va yoshi kattalar. Keksalar va yoshi kattalar bemorlarda tiotropiya bromidining buyrak klirensi pasayishi kuzatiladi (XOBL bilan og'rigan bemorlar uchun <65 yosh 365 ml/min dan XOBL bilan og'rigan bemorlar uchun ≥65 yosh 271 ml/min gacha). Ushbu o'zgarishlar AUC0–6 yoki Cmax qiymatlarining mos ravishda oshishiga olib kelmaydi.
Buyrak funksiyasining buzilishi. XOBL va buyrak yetishmovchiligining yengil darajasi (kreatinin klirensi 50–80 ml/min) bo'lgan bemorlarda tiotropiya bromidining kuniga bir marta inhalatsion qo'llanilishi muvozanat holatida AUC0–6 qiymatini 1,8–30% ga oshiradi. Css qiymati buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlardagi kabi saqlanadi (kreatinin klirensi ≥80 ml/min).
XOBL va o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <50 ml/min) bo'lgan bemorlarda v/v tiotropiya bromidining qo'llanilishi plazmadagi konsentratsiyasini ikki baravar oshiradi (AUC0–4 82% ga oshadi, Cmax qiymati esa 52% ga oshadi) buyrak funksiyasi normal bo'lgan XOBL bemorlariga nisbatan. Tiotropiya bromidining plazmadagi konsentratsiyasining shunga o'xshash oshishi inhalatsiyadan keyin ham kuzatiladi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Jigar yetishmovchiligi tiotropiya bromidining farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi, chunki tiotropiya bromid asosan buyraklar orqali chiqariladi va muskarin retseptorlari bilan bog'lanmaydigan metabolitlar hosil bo'lishi bilan efir bog'larining fermentativ bo'lmagan parchalanishi orqali chiqariladi.
Taqsimlanish. Tiotropiya bromidining plazma oqsillari bilan bog'lanishi qabul qilingan dozaning 72% ni tashkil qiladi; Vd — 32 l/kg.
Tiotropiya bromid GEB orqali o'tmaydi.
Metabolizm. Biotransformatsiya darajasi ahamiyatsiz. Tiotropiya bromid efir bog'lari bo'yicha fermentativ bo'lmagan parchalanishga uchraydi va etanol-N-metilskopin va ditienilglikoliy kislotasiga aylanadi, ular muskarin retseptorlari bilan bog'lanmaydi. Tiotropiya bromid (<20% doza v/v kiritilgandan keyin) sitoxrom P450 tomonidan metabolizmga uchraydi, bu jarayon oksidlanish va glutation bilan keyingi kon'yugatsiyaga bog'liq bo'lib, turli metabolitlar hosil qiladi. Metabolizmning buzilishi CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlarining ingibitorlari (xinidin, ketokonazol va gestoden) ishlatilganda yuzaga kelishi mumkin. Shunday qilib, CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlari tiotropiya bromidining metabolizmiga qo'shiladi. Tiotropiya bromid hatto terapevtikdan yuqori konsentratsiyalarda ham inson jigar mikrosomalarida CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 yoki CYP3A izofermentlarini ingibitsiya qilmaydi.
Chiqarilish. Tiotropiya bromidining T1/2 inhalatsiyadan keyin 27 dan 45 soatgacha o'zgaradi. Sog'lom ko'ngillilarga v/v kiritilganda umumiy klirens 880 ml/min ni tashkil qiladi. Tiotropiya bromid v/v kiritilgandan keyin asosan o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi — 74%. Inhalatsiyadan keyin muvozanat holatida buyrak ekskresiyasi kuniga dozaning 7% ni tashkil qiladi, qolgan so'rilmagan qismi ichak orqali chiqariladi. Tiotropiya bromidining buyrak klirensi kreatinin klirensidan yuqori, bu uning kanalchalar sekretsiyasini ko'rsatadi. XOBL bilan og'rigan bemorlar tomonidan tiotropiya bromidining kuniga bir marta uzoq muddatli inhalatsion qabulidan keyin farmakokinetik muvozanat 7-kuni erishiladi; bu vaqtda kumulyatsiya kuzatilmaydi.
Tiotropiya bromid terapevtik chegaralarda chiziqli farmakokinetikaga ega.
Alohida bemorlar guruhlari
Keksalar va yoshi kattalar. Keksalar va yoshi kattalar bemorlarda tiotropiya bromidining buyrak klirensi pasayishi kuzatiladi (XOBL bilan og'rigan bemorlar uchun <65 yosh 365 ml/min dan XOBL bilan og'rigan bemorlar uchun ≥65 yosh 271 ml/min gacha). Ushbu o'zgarishlar AUC0–6 yoki Cmax qiymatlarining mos ravishda oshishiga olib kelmaydi.
Buyrak funksiyasining buzilishi. XOBL va buyrak yetishmovchiligining yengil darajasi (kreatinin klirensi 50–80 ml/min) bo'lgan bemorlarda tiotropiya bromidining kuniga bir marta inhalatsion qo'llanilishi muvozanat holatida AUC0–6 qiymatini 1,8–30% ga oshiradi. Css qiymati buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlardagi kabi saqlanadi (kreatinin klirensi ≥80 ml/min).
XOBL va o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <50 ml/min) bo'lgan bemorlarda v/v tiotropiya bromidining qo'llanilishi plazmadagi konsentratsiyasini ikki baravar oshiradi (AUC0–4 82% ga oshadi, Cmax qiymati esa 52% ga oshadi) buyrak funksiyasi normal bo'lgan XOBL bemorlariga nisbatan. Tiotropiya bromidining plazmadagi konsentratsiyasining shunga o'xshash oshishi inhalatsiyadan keyin ham kuzatiladi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Jigar yetishmovchiligi tiotropiya bromidining farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi, chunki tiotropiya bromid asosan buyraklar orqali chiqariladi va muskarin retseptorlari bilan bog'lanmaydigan metabolitlar hosil bo'lishi bilan efir bog'larining fermentativ bo'lmagan parchalanishi orqali chiqariladi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Maxsus inhalator yordamida inhalatsion, kuniga bir marta bir xil vaqtda 1 kapsula. Kapsulalarni yutmaslik kerak. Keksalar, buyrak yoki jigar funksiyasi buzilgan bemorlar preparatni tavsiya etilgan dozalarda qo'llashlari mumkin.
Ko'rsatmalar
XOBL bilan og'rigan bemorlarda, shu jumladan surunkali obstruktiv bronxit va emfizema (doimiy nafas qisqarishi va kuchayishlarni oldini olish uchun) uchun qo'llab-quvvatlovchi terapiya sifatida.
Qarshi ko'rsatmalar
tiotropiya bromidiga, shuningdek atropin yoki uning hosilalariga (masalan, ipratropiya yoki oksitropiya) yuqori sezuvchanlik, homiladorlikning birinchi trimestri, 18 yoshgacha bo'lgan yosh.
Maxsus ko'rsatmalar
Yopiq burchakli glaukoma, prostata bezining giperplaziyasi, siydik pufagi bo'yni obstruksiyasi bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Bronxospazmning o'tkir xurujlarini bartaraf etish uchun mo'ljallanmagan.
Inhalatsiyadan keyin darhol turdagi gipersezuvchanlik reaktsiyalari rivojlanishi mumkin.
Inhalatsiya jarayoni bronxospazmni keltirib chiqarishi mumkin.
Davolash davrida buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarning holatini diqqat bilan nazorat qilish kerak (KK ≤ 50 ml/min).
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Preparatning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Preparatni qo'llashda bosh aylanishi va ko'rishning noaniqligi yuqorida aytib o'tilgan qobiliyatga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Bronxospazmning o'tkir xurujlarini bartaraf etish uchun mo'ljallanmagan.
Inhalatsiyadan keyin darhol turdagi gipersezuvchanlik reaktsiyalari rivojlanishi mumkin.
Inhalatsiya jarayoni bronxospazmni keltirib chiqarishi mumkin.
Davolash davrida buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarning holatini diqqat bilan nazorat qilish kerak (KK ≤ 50 ml/min).
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Preparatning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Preparatni qo'llashda bosh aylanishi va ko'rishning noaniqligi yuqorida aytib o'tilgan qobiliyatga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Nojo'ya ta'sirlar
Me'da-ichak tizimi tomonidan — og'iz qurishi (odatda yengil darajada, davolash davomida yo'qoladi), qabziyat.
Nafas olish tizimi tomonidan: yo'tal, mahalliy tirnash xususiyati, bronxospazm rivojlanishi mumkin, boshqa inhalatsion vositalar qabul qilinganda ham.
Boshqalar: taxikardiya, siydik chiqarishda qiyinchilik yoki kechikish (prostata bezining giperplaziyasi bo'lgan erkaklarda), angionevrotik shish, ko'rishning noaniqligi, o'tkir glaukoma (antixolinergik ta'sir bilan bog'liq).
Nafas olish tizimi tomonidan: yo'tal, mahalliy tirnash xususiyati, bronxospazm rivojlanishi mumkin, boshqa inhalatsion vositalar qabul qilinganda ham.
Boshqalar: taxikardiya, siydik chiqarishda qiyinchilik yoki kechikish (prostata bezining giperplaziyasi bo'lgan erkaklarda), angionevrotik shish, ko'rishning noaniqligi, o'tkir glaukoma (antixolinergik ta'sir bilan bog'liq).
Dozaning oshib ketishi
Belgilari: yuqori dozalarda tiotropiya bromidini qo'llashda tizimli antixolinergik ta'sirning yengil ko'rinishlari mumkin.
Biroq, sog'lom ko'ngillilarda 340 mkg gacha bo'lgan bir martalik inhalatsion qo'llashdan keyin tizimli antixolinergik nojo'ya reaktsiyalar aniqlanmadi. Sog'lom ko'ngillilarda 170 mkg gacha bo'lgan tiotropiya bromidini 7 kun davomida qo'llashda, og'iz qurishi bundan mustasno, mos nojo'ya reaktsiyalar kuzatilmadi.
XOBL bilan og'rigan bemorlarda tiotropiya bromidining maksimal kunlik 43 mkg dozada 4 haftadan ortiq qo'llanishida sezilarli nojo'ya reaktsiyalar kuzatilmadi.
Kapsulalarni tasodifan yutib yuborish bilan bog'liq o'tkir intoksikatsiya tiotropiya bromidining past biokiraolishi tufayli ehtimoldan yiroq.
Biroq, sog'lom ko'ngillilarda 340 mkg gacha bo'lgan bir martalik inhalatsion qo'llashdan keyin tizimli antixolinergik nojo'ya reaktsiyalar aniqlanmadi. Sog'lom ko'ngillilarda 170 mkg gacha bo'lgan tiotropiya bromidini 7 kun davomida qo'llashda, og'iz qurishi bundan mustasno, mos nojo'ya reaktsiyalar kuzatilmadi.
XOBL bilan og'rigan bemorlarda tiotropiya bromidining maksimal kunlik 43 mkg dozada 4 haftadan ortiq qo'llanishida sezilarli nojo'ya reaktsiyalar kuzatilmadi.
Kapsulalarni tasodifan yutib yuborish bilan bog'liq o'tkir intoksikatsiya tiotropiya bromidining past biokiraolishi tufayli ehtimoldan yiroq.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Tiotropiya bromidini XOBLni davolash uchun odatda qo'llaniladigan boshqa dori vositalari bilan birgalikda qo'llash mumkin. Garchi maxsus dori vositalari o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan bo'lsa-da, tiotropiya bromid simpatomimetiklar, metilksantinlar, og'iz orqali va inhalatsion GKS, antigistamin dori vositalari, mukolitiklar, leyukotrien modifikatorlari, kromanlar, anti-IgE dori vositalari bilan birgalikda qo'llanilgan; bu vaqtda dori vositalari o'zaro ta'sirining klinik belgilari kuzatilmagan.
Uzoq muddatli beta2-adrenomimetiklar, inhalatsion GKS va ularning kombinatsiyalari bilan birgalikda qo'llanishi tiotropiya bromidining ta'siriga ta'sir qilmaydi.
Boshqa antixolinergik dori vositalarini va tiotropiya bromidini doimiy birgalikda qo'llash o'rganilmagan va shuning uchun tavsiya etilmaydi.
Uzoq muddatli beta2-adrenomimetiklar, inhalatsion GKS va ularning kombinatsiyalari bilan birgalikda qo'llanishi tiotropiya bromidining ta'siriga ta'sir qilmaydi.
Boshqa antixolinergik dori vositalarini va tiotropiya bromidini doimiy birgalikda qo'llash o'rganilmagan va shuning uchun tavsiya etilmaydi.
Chiqarilish shakli
Inhalatsiya uchun kukunli kapsulalar 1 kaps., tiotropiya bromid 18 mkg (22,5 mkg tiotropiya bromid monohidratiga mos keladi), yordamchi moddalar:
laktoza monohidrat
konturli hujayrali qadoqda 10 dona; karton qutida 1, 3 yoki 6 qadoq HandiHaler inhalatori bilan yoki inhalatorsiz.
laktoza monohidrat
konturli hujayrali qadoqda 10 dona; karton qutida 1, 3 yoki 6 qadoq HandiHaler inhalatori bilan yoki inhalatorsiz.
