Арава

Arava

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Лефлуномид (Leflunomidum)

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Из этой же фармакологической группы

Актемра, Такролимус, Анакинра, Иммард, Плаквенил, Мисол

Рецепт

Фармакологическое действие

Иммуномодулирующее, иммунодепрессивное, антипролиферативное, противовоспалительное.

Фармакодинамика

Арава принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита (РА).

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к ИЛ-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 мес.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При приеме внутрь абсорбируется от 82% до 95% препарата. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и метаболизм при "первом прохождении" через печень). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

После однократно принятой дозы Cmax А771726 определяется через 1-24 ч. Из-за очень длительного T1/2 А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения Css потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При суточной дозе 20 мг средние плазменные концентрации A771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных, фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. T1/2 составляет около 2 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев.

Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный T1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается Vd.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Способ применения

Показания

Как базисное средство для лечения у взрослых таких заболеваний, как:
- ревматоидный артрит (активная форма — с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов);
- псориатический артрит (активная форма).

Противопоказания

- нарушения функции печени;
- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита и псориатического артрита);
тяжелые, неконтролируемые инфекции;
- почечная недостаточность средней и тяжелой степени (из-за малого опыта клинического применения);
- выраженная гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
- беременность;
- период лактации (период грудного вскармливания);
- детородный возраст у женщин, не собирающихся или неспособных пользоваться надежными способами контрацепции в период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л;
- мужчины, собирающиеся зачать ребенка (они должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды будущего отца) (Во время лечения лефлуномидом необходимо использовать надежные способы контрацепции);
- возраст пациентов менее 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности в этой группе больных);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:
- пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);
- пациенты анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);
- возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической невропатии);
- почечная недостаточность легкой степени (КК менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).

Особые указания

Препарат Арава может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.

Общие предостережения

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная нежелательная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма активного метаболита А771726 по какой-либо другой причине, следует применять процедуру ускоренного выведения препарата с использованием активированного уголя

При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции для достижения быстрого и эффективного выведения этого метаболита может потребоваться более длительное применение активированного угля. Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.

Реакции со стороны печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид не следует. У пациентов с заболеваниями печени, применение лефлуномида не рекомендуется.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных реакций с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1 раз в месяц в первые 6 месяцев лечения и затем, через каждые 6-8 недель, следует проверять активность АЛТ в крови.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ

При подтвержденном подъеме АЛТ, превышающем верхнюю границу нормы в 2-3 раза, возможно продолжение приема лефлуномида при снижении дозы с 20 мг до 10 мг при условии тщательного контроля этого показателя.

Если 2-3-кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации активного метаболита А771726 следует начать применение активированного угля по процедуре ускоренного выведения

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических реакций рекомендуется воздержаться от приема этанола при лечении лефлуномидом.

Гематотоксические и иммунные реакции

У пациентов с наличием анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга, возрастает риск возникновения гематологических нежелательных реакций.

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

- у пациентов, недавно принимавших или одновременно принимающих иммуносупрессивные лекарственные средства или лекарственные средства с токсическим воздействием на кровь, а также при приеме этих лекарственных
средств после окончания лечения лефлуномидом без проведения процедуры ускоренного выведения препарата;

- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;

- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру ускоренного выведения препарата. Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

- тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

- выраженное нарушение функции костного мозга;

- тяжелые инфекции.

Инфекции

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, способствуют тому, что пациенты становятся более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибами и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру ускоренного выведения препарата.

Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно мониторировать пациентов с туберкулезом из-за риска активации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициальных заболеваний легких. Риск их возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, которые могут возникать остро во время лечения лефлуномидом. Такие симптомы как кашель и одышка могут стать причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего соответствующего обследования.

Периферическая нейропатия

Были сообщения о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема лефлуномида разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск развития периферической нейропатии. 

Нарушения функции почек

В настоящее время недостаточно опыта для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. При назначении лефлуномида пациентам данной категории следует соблюдать осторожность. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 обладает высокой связью с белками крови.

Кожные реакции

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.

Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) у пациентов, получавших лефлуномид. Если у пациента, принимающего лефлуномид, развиваются любые из этих реакций, следует прекратить прием лефлуномида и немедленно начать процедуру ускоренного выведения препарата.

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.

Искажение результатов определения содержания в сыворотке крови ионизированного кальция

Во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активным метаболитом лефлуномида) возможно искажение результатов определения содержания в сыворотке крови ионизированного кальция в виде ложного снижения данного показателя.

Искажение проявляется при использовании определенного оборудования для оценки содержания ионизированного кальция (в частности, анализатора газового состава крови). Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определение концентрации кальция в сыворотке крови с поправкой на уровень общего альбумина.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют подтверждения повышенного риска фетотоксичного действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при применении лефлуномида мужчинами. Экспериментальные исследования на животных по оценке специфического риска этой нежелательной реакции не проводили.

Побочные действия

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных частоту оценить нельзя.

Со стороны ССС: часто — повышение АД.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе; нечасто — нарушение вкусовых ощущений; очень редко — панкреатит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — слабое повышение КФК, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна — повышение уровня ЛДГ; гипоурикемия (за счет урикозурического эффекта).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезии; нечасто — беспокойство; очень редко — периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена); частота неизвестна — кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Со стороны иммунной системы: часто — легкие аллергические реакции, включая макулопапулярную сыпь и другие виды сыпи; нечасто — крапивница; очень редко — серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т.ч. кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения (лейкоциты >2000/мкл); нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты <100000/ мкл) редко — панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже — ГГТП и ЩФ), гипербилирубинемия; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжелые поражения печени, такие, как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Возникающие нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать активированный уголь, чтобы ускорить выведение препарата из организма. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшало концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч.

Процедуру ускоренного выведения препарата можно повторить по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) показали, что главный метаболит лефлуномида А771726 не выводится с помощью диализа.

Лекарственное взаимодействие

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических (включая алкоголь) или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед.). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 - 20 мг/сут) и метотрексата (10-25 мг/нед.) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приема лефлуномида. Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует применять препарат Арава с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный T1/2 лефлуномида.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мг и 100 мг.

Для дозировок 10 и 20 мг: по 30 табл. в ПЭ флаконе с навинчивающейся крышкой. Крышка снабжена контейнером с влагопоглощающим веществом. По 1 фл. помещают в картонную пачку.

Для дозировки 100 мг: по 3 табл в блистере, состоящем из ламинированной алюминиевой фольги. По 1 блистеру помещают в картонную пачку.