Arava
Arava
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Leflunomid, Leflayd, Lefomid, Ralef, Elafra
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Arava" 10 mg
D.t.d. № 30 in tab.
S.: Og'iz orqali, kuniga 1 tabletka, ovqatlanishdan qat'i nazar
D.t.d. № 30 in tab.
S.: Og'iz orqali, kuniga 1 tabletka, ovqatlanishdan qat'i nazar
Farmakologik xossalar
Immunomodulyatsion, immunodepressiv, antiproliferativ, yallig'lanishga qarshi.
Farmakodinamika
Arava asosiy antirevmatik preparatlar sinfiga kiradi va antiproliferativ, immunomodulyatsion, immunosupressiv va yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega. Leflunomidning faol metaboliti A771726 dehidroorotatdegidrogenaza fermentini ingibitsiya qiladi va antiproliferativ faollikka ega. A771726 in vitro sharoitida mitogenlar tomonidan chaqirilgan T-limfotsitlarning proliferatsiyasi va DNK sintezini to'xtatadi. A771726 ning antiproliferativ faolligi, ehtimol, pirimidin biosintezi darajasida namoyon bo'ladi, chunki hujayra madaniyatiga uridin qo'shilishi A771726 metabolitining to'xtatuvchi ta'sirini bartaraf etadi. Radioizotop ligandlar yordamida A771726 dehidroorotatdegidrogenaza fermenti bilan selektiv bog'lanishi ko'rsatilgan, bu uning ushbu fermentni va limfotsitlarning G1 bosqichida proliferatsiyasini to'xtatish xususiyatini tushuntiradi. Limfotsitlarning proliferatsiyasi revmatoid artrit (RA) rivojlanishining asosiy bosqichlaridan biridir.
Bir vaqtning o'zida A771726 IL-2 (CB-25) retseptorlarining va hujayra sikli bilan bog'liq bo'lgan Ki-67 va PCNA yadro antigenlarining ekspressiyasini to'xtatadi.
Leflunomidning terapevtik ta'siri bir nechta autoimmun kasalliklar, jumladan RA eksperimental modellarida ko'rsatilgan.
Leflunomid RA ning faol shaklida simptomlarni kamaytiradi va bo'g'imlarning zararlanishini sekinlashtiradi.
Terapevtik ta'sir odatda 4-6 hafta ichida namoyon bo'ladi va keyinchalik 4-6 oy davomida kuchayishi mumkin.
Bir vaqtning o'zida A771726 IL-2 (CB-25) retseptorlarining va hujayra sikli bilan bog'liq bo'lgan Ki-67 va PCNA yadro antigenlarining ekspressiyasini to'xtatadi.
Leflunomidning terapevtik ta'siri bir nechta autoimmun kasalliklar, jumladan RA eksperimental modellarida ko'rsatilgan.
Leflunomid RA ning faol shaklida simptomlarni kamaytiradi va bo'g'imlarning zararlanishini sekinlashtiradi.
Terapevtik ta'sir odatda 4-6 hafta ichida namoyon bo'ladi va keyinchalik 4-6 oy davomida kuchayishi mumkin.
Farmakokinetika
So'rilish va taqsimlanish
Og'iz orqali qabul qilinganda preparatning 82% dan 95% gacha so'riladi. Leflunomidni ovqat bilan birga qabul qilish mumkin. Leflunomid tezda faol metabolit A771726 ga aylanadi (ichak devorida birlamchi metabolizm va jigar orqali "birinchi o'tish" metabolizmi). Plazma, siydik yoki najasda o'zgarmagan leflunomidning faqat iz miqdorlari kuzatilgan. Yagona aniqlangan metabolit A771726 bo'lib, u preparatning asosiy xususiyatlari uchun javobgardir in vivo.
Bir martalik dozadan keyin A771726 ning Cmax 1-24 soat ichida aniqlanadi. A771726 ning juda uzoq T1/2 (taxminan 2 hafta) tufayli 3 kun davomida kuniga 100 mg yuklama doza ishlatilgan. Bu A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasining muvozanat holatiga tezda erishishga imkon berdi. Yuklama dozasiz Css ga erishish uchun preparatni 2 oy davomida qabul qilish kerak bo'lardi. Ko'p martalik preparat qo'llanilgan tadqiqotlarda A771726 ning farmakokinetik parametrlari 5 dan 25 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida doza bog'liq edi. Ushbu tadqiqotlarda klinik ta'sir A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasi va leflunomidning kunlik dozasiga yaqin bog'liq edi. Kunlik 20 mg doza bilan A771726 ning muvozanat holatidagi o'rtacha plazma konsentratsiyalari 35 mkg/ml ni tashkil etdi.
Plazmada A771726 ning albuminlar bilan tez bog'lanishi sodir bo'ladi. A771726 ning bog'lanmagan fraksiyasi taxminan 0.62% ni tashkil etadi. A771726 ning bog'lanishi o'zgaruvchanroq va revmatoid artrit yoki surunkali buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda biroz kamayadi.
Metabolizm
Leflunomid bitta asosiy (A771726) va bir nechta ikkilamchi metabolitlarga, jumladan 4-trifluorometilalaninga metabolizatsiya qilinadi. Leflunomidning A771726 ga biotransformatsiyasi va A771726 ning keyingi metabolizmi bir nechta fermentlar tomonidan nazorat qilinadi va mikrosomal va boshqa hujayra fraksiyalarida sodir bo'ladi. Simetidin (sitoxrom P450 ning noaniq ingibitori) va rifampitsin (sitoxrom P450 ning noaniq induktori) bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlari leflunomidning metabolizmida in vivo CYP-enzimlarining faqat kichik darajada ishtirok etishini ko'rsatdi.
Chiqarilish
A771726 ning organizmdan chiqarilishi sekin va 31 ml/soat klirens bilan tavsiflanadi. Leflunomid najas bilan (ehtimol, biliar ekskresiya hisobiga) va siydik bilan chiqariladi. T1/2 taxminan 2 hafta.
Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika
A771726 ning farmakokinetikasi surunkali ambulator peritoneal dializda bo'lgan bemorlarda sog'lom ko'ngillilarga o'xshashdir.
Gemodializda bo'lgan bemorlarda A771726 ning tezroq chiqarilishi kuzatiladi, bu preparatning dializatga ekstraksiyasi bilan emas, balki uning oqsil bilan bog'lanishidan chiqarilishi bilan bog'liq. A771726 ning klirensi taxminan 2 marta oshadi, lekin yakuniy T1/2 sog'lom shaxslarnikiga o'xshash, chunki Vd ham oshadi.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatning farmakokinetikasi haqida ma'lumotlar mavjud emas.
18 yoshdan kichik shaxslarda farmakokinetika o'rganilmagan.
Keksalar (65 yosh va undan katta) orasida farmakokinetik ma'lumotlar o'rtacha yosh guruhiga mos keladi.
Og'iz orqali qabul qilinganda preparatning 82% dan 95% gacha so'riladi. Leflunomidni ovqat bilan birga qabul qilish mumkin. Leflunomid tezda faol metabolit A771726 ga aylanadi (ichak devorida birlamchi metabolizm va jigar orqali "birinchi o'tish" metabolizmi). Plazma, siydik yoki najasda o'zgarmagan leflunomidning faqat iz miqdorlari kuzatilgan. Yagona aniqlangan metabolit A771726 bo'lib, u preparatning asosiy xususiyatlari uchun javobgardir in vivo.
Bir martalik dozadan keyin A771726 ning Cmax 1-24 soat ichida aniqlanadi. A771726 ning juda uzoq T1/2 (taxminan 2 hafta) tufayli 3 kun davomida kuniga 100 mg yuklama doza ishlatilgan. Bu A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasining muvozanat holatiga tezda erishishga imkon berdi. Yuklama dozasiz Css ga erishish uchun preparatni 2 oy davomida qabul qilish kerak bo'lardi. Ko'p martalik preparat qo'llanilgan tadqiqotlarda A771726 ning farmakokinetik parametrlari 5 dan 25 mg gacha bo'lgan doza oralig'ida doza bog'liq edi. Ushbu tadqiqotlarda klinik ta'sir A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasi va leflunomidning kunlik dozasiga yaqin bog'liq edi. Kunlik 20 mg doza bilan A771726 ning muvozanat holatidagi o'rtacha plazma konsentratsiyalari 35 mkg/ml ni tashkil etdi.
Plazmada A771726 ning albuminlar bilan tez bog'lanishi sodir bo'ladi. A771726 ning bog'lanmagan fraksiyasi taxminan 0.62% ni tashkil etadi. A771726 ning bog'lanishi o'zgaruvchanroq va revmatoid artrit yoki surunkali buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda biroz kamayadi.
Metabolizm
Leflunomid bitta asosiy (A771726) va bir nechta ikkilamchi metabolitlarga, jumladan 4-trifluorometilalaninga metabolizatsiya qilinadi. Leflunomidning A771726 ga biotransformatsiyasi va A771726 ning keyingi metabolizmi bir nechta fermentlar tomonidan nazorat qilinadi va mikrosomal va boshqa hujayra fraksiyalarida sodir bo'ladi. Simetidin (sitoxrom P450 ning noaniq ingibitori) va rifampitsin (sitoxrom P450 ning noaniq induktori) bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlari leflunomidning metabolizmida in vivo CYP-enzimlarining faqat kichik darajada ishtirok etishini ko'rsatdi.
Chiqarilish
A771726 ning organizmdan chiqarilishi sekin va 31 ml/soat klirens bilan tavsiflanadi. Leflunomid najas bilan (ehtimol, biliar ekskresiya hisobiga) va siydik bilan chiqariladi. T1/2 taxminan 2 hafta.
Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika
A771726 ning farmakokinetikasi surunkali ambulator peritoneal dializda bo'lgan bemorlarda sog'lom ko'ngillilarga o'xshashdir.
Gemodializda bo'lgan bemorlarda A771726 ning tezroq chiqarilishi kuzatiladi, bu preparatning dializatga ekstraksiyasi bilan emas, balki uning oqsil bilan bog'lanishidan chiqarilishi bilan bog'liq. A771726 ning klirensi taxminan 2 marta oshadi, lekin yakuniy T1/2 sog'lom shaxslarnikiga o'xshash, chunki Vd ham oshadi.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatning farmakokinetikasi haqida ma'lumotlar mavjud emas.
18 yoshdan kichik shaxslarda farmakokinetika o'rganilmagan.
Keksalar (65 yosh va undan katta) orasida farmakokinetik ma'lumotlar o'rtacha yosh guruhiga mos keladi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Og'iz orqali, butun yutib, yetarli miqdorda suyuqlik bilan ichiladi. Ovqat qabul qilish leflunomidning so'rilishiga ta'sir qilmaydi.
Dozalash rejimi
RA davolash. Odatda 3 kun davomida kuniga bir marta 100 mg yuklama doza bilan boshlanadi (buning uchun 100 mg tabletkalar shakli mavjud, har bir qutida 3 tabletka). Biroq, yuklama doza qo'llanilmasligi nojo'ya ta'sirlar (ayniqsa, me'da-ichak trakti va jigar fermentlarining qon faoliyatiga ta'siri) rivojlanish xavfini kamaytirishi mumkin. Tavsiya etilgan qo'llab-quvvatlovchi doza kuniga bir marta 20 mg leflunomidni tashkil etadi. Davolashning boshida yuklama dozasiz darhol 20 mg qo'llab-quvvatlovchi doza qabul qilinganda RA uchun preparatning samaradorligi kamaymagan. Agar 20 mg ni yomon ko'tarish bo'lsa, doza kuniga bir marta 10 mg gacha kamaytirilishi mumkin (shuning uchun 10 va 20 mg tabletkalar mavjud).
Psoriatik artritni (PsA) davolash. Shuningdek, 3 kun davomida kuniga bir marta 100 mg yuklama doza bilan boshlanadi. Qo'llab-quvvatlovchi doza kuniga bir marta 20 mg leflunomidni tashkil etadi.
Har ikkala ko'rsatma uchun terapevtik ta'sir odatda 4 hafta ichida namoyon bo'ladi va keyinchalik 4-6 oy davomida kuchayishi mumkin. Davolash odatda uzoq muddat davom etadi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Preparat qabul qilish fonida alaninaminotransferaza (ALT) ning ko'tarilishi darajasi yoki barqarorligiga qarab doza tuzatish yoki preparatni bekor qilish bo'yicha tavsiyalar "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limida keltirilgan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Hozirgi vaqtda mavjud tajriba buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun maxsus dozalash rejimi bo'yicha tavsiyalar berish uchun yetarli emas. Leflunomidning faol metaboliti A771726 ning oqsillarga yuqori yaqinligi borligini hisobga olish kerak.
Keksalar. 65 yoshdan katta bemorlar uchun doza tuzatish talab qilinmaydi.
Dozalash rejimi
RA davolash. Odatda 3 kun davomida kuniga bir marta 100 mg yuklama doza bilan boshlanadi (buning uchun 100 mg tabletkalar shakli mavjud, har bir qutida 3 tabletka). Biroq, yuklama doza qo'llanilmasligi nojo'ya ta'sirlar (ayniqsa, me'da-ichak trakti va jigar fermentlarining qon faoliyatiga ta'siri) rivojlanish xavfini kamaytirishi mumkin. Tavsiya etilgan qo'llab-quvvatlovchi doza kuniga bir marta 20 mg leflunomidni tashkil etadi. Davolashning boshida yuklama dozasiz darhol 20 mg qo'llab-quvvatlovchi doza qabul qilinganda RA uchun preparatning samaradorligi kamaymagan. Agar 20 mg ni yomon ko'tarish bo'lsa, doza kuniga bir marta 10 mg gacha kamaytirilishi mumkin (shuning uchun 10 va 20 mg tabletkalar mavjud).
Psoriatik artritni (PsA) davolash. Shuningdek, 3 kun davomida kuniga bir marta 100 mg yuklama doza bilan boshlanadi. Qo'llab-quvvatlovchi doza kuniga bir marta 20 mg leflunomidni tashkil etadi.
Har ikkala ko'rsatma uchun terapevtik ta'sir odatda 4 hafta ichida namoyon bo'ladi va keyinchalik 4-6 oy davomida kuchayishi mumkin. Davolash odatda uzoq muddat davom etadi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Preparat qabul qilish fonida alaninaminotransferaza (ALT) ning ko'tarilishi darajasi yoki barqarorligiga qarab doza tuzatish yoki preparatni bekor qilish bo'yicha tavsiyalar "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limida keltirilgan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Hozirgi vaqtda mavjud tajriba buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun maxsus dozalash rejimi bo'yicha tavsiyalar berish uchun yetarli emas. Leflunomidning faol metaboliti A771726 ning oqsillarga yuqori yaqinligi borligini hisobga olish kerak.
Keksalar. 65 yoshdan katta bemorlar uchun doza tuzatish talab qilinmaydi.
Ko'rsatmalar
Kattalarda quyidagi kasalliklarni davolash uchun asosiy vosita sifatida:
- revmatoid artrit (faol shakl — kasallik simptomlarini kamaytirish va bo'g'imlarning strukturaviy zararlanishini kechiktirish maqsadida);
- psoriatik artrit (faol shakl).
- revmatoid artrit (faol shakl — kasallik simptomlarini kamaytirish va bo'g'imlarning strukturaviy zararlanishini kechiktirish maqsadida);
- psoriatik artrit (faol shakl).
Qarshi ko'rsatmalar
- jigar funksiyasi buzilishi;
- og'ir immunodefitsit holatlar (shu jumladan OITS);
- suyak iligi qon hosil bo'lishining jiddiy buzilishi yoki boshqa sabablarga ko'ra og'ir anemiya, leykopeniya, trombositopeniya (revmatoid artrit va psoriatik artritdan tashqari);
- og'ir, nazorat qilinmaydigan infeksiyalar;
- o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (klinik qo'llash tajribasi kamligi sababli);
- og'ir gipoproteinemiya (shu jumladan nefrotik sindromda);
- homiladorlik;
- laktatsiya davri (emizish davri);
- leflunomid bilan davolash davrida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishni rejalashtirmagan yoki qodir bo'lmagan tug'ish yoshidagi ayollar va keyinchalik faol metabolitning plazmadagi darajasi 0.02 mg/l dan yuqori bo'lgan vaqtgacha;
- farzand ko'rishni rejalashtirayotgan erkaklar (ular leflunomidning kelajakdagi otaning spermatozoidlariga salbiy ta'siri haqida ogohlantirilishi kerak) (Leflunomid bilan davolash vaqtida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish kerak);
- 18 yoshdan kichik bemorlar (bu guruhdagi bemorlar uchun samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar yo'q);
- preparat tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlik.
Ehtiyotkorlik bilan:
- interstitsial o'pka kasalliklari bo'lgan bemorlar (interstitsial o'pka zararlanishi xavfi yuqori);
- anemiya, leykopeniya, trombositopeniya va suyak iligi qon hosil bo'lishining buzilishi tarixi bo'lgan bemorlar; yaqinda leflunomid bilan bir vaqtda yoki undan keyin immunosupressiv yoki gematotoksik ta'sirga ega dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlar; leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin revmatoid artrit bilan bog'liq bo'lmagan gematologik ko'rsatkichlarning muhim o'zgarishlari bo'lgan bemorlar (tez-tez gematologik nazorat talab etiladi);
- 60 yoshdan katta bo'lganlar, boshqa neyrotoksik preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash va qandli diabet (periferik neyropatiya rivojlanish xavfi yuqori);
- yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 80 ml/min dan kam, lekin 50 ml/min dan yuqori) (klinik qo'llash tajribasi cheklangan).
- og'ir immunodefitsit holatlar (shu jumladan OITS);
- suyak iligi qon hosil bo'lishining jiddiy buzilishi yoki boshqa sabablarga ko'ra og'ir anemiya, leykopeniya, trombositopeniya (revmatoid artrit va psoriatik artritdan tashqari);
- og'ir, nazorat qilinmaydigan infeksiyalar;
- o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (klinik qo'llash tajribasi kamligi sababli);
- og'ir gipoproteinemiya (shu jumladan nefrotik sindromda);
- homiladorlik;
- laktatsiya davri (emizish davri);
- leflunomid bilan davolash davrida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishni rejalashtirmagan yoki qodir bo'lmagan tug'ish yoshidagi ayollar va keyinchalik faol metabolitning plazmadagi darajasi 0.02 mg/l dan yuqori bo'lgan vaqtgacha;
- farzand ko'rishni rejalashtirayotgan erkaklar (ular leflunomidning kelajakdagi otaning spermatozoidlariga salbiy ta'siri haqida ogohlantirilishi kerak) (Leflunomid bilan davolash vaqtida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish kerak);
- 18 yoshdan kichik bemorlar (bu guruhdagi bemorlar uchun samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar yo'q);
- preparat tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlik.
Ehtiyotkorlik bilan:
- interstitsial o'pka kasalliklari bo'lgan bemorlar (interstitsial o'pka zararlanishi xavfi yuqori);
- anemiya, leykopeniya, trombositopeniya va suyak iligi qon hosil bo'lishining buzilishi tarixi bo'lgan bemorlar; yaqinda leflunomid bilan bir vaqtda yoki undan keyin immunosupressiv yoki gematotoksik ta'sirga ega dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlar; leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin revmatoid artrit bilan bog'liq bo'lmagan gematologik ko'rsatkichlarning muhim o'zgarishlari bo'lgan bemorlar (tez-tez gematologik nazorat talab etiladi);
- 60 yoshdan katta bo'lganlar, boshqa neyrotoksik preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash va qandli diabet (periferik neyropatiya rivojlanish xavfi yuqori);
- yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 80 ml/min dan kam, lekin 50 ml/min dan yuqori) (klinik qo'llash tajribasi cheklangan).
Maxsus ko'rsatmalar
Arava preparati faqat sinchkov tibbiy tekshiruvdan so'ng bemorlarga buyurilishi mumkin.
Umumiy ogohlantirishlar
Leflunomidning faol metaboliti (A771726) ning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli, leflunomid bilan davolash to'xtatilgandan keyin ham jiddiy nojo'ya reaksiyalar (masalan, gepatotoksiklik, gematotoksiklik yoki og'ir immunologik/allergik reaksiyalar) yuzaga kelishi yoki saqlanishi mumkin. Agar jiddiy nojo'ya reaksiya rivojlansa yoki boshqa sababga ko'ra A771726 ning faol metabolitini tezda organizmdan chiqarish kerak bo'lsa, faol ko'mir yordamida preparatni tez chiqarish protsedurasini qo'llash kerak.
Og'ir immunologik/allergik reaksiyalar gumon qilinganda, ushbu metabolitni tez va samarali chiqarish uchun faol ko'mirni uzoqroq qo'llash talab qilinishi mumkin. Leflunomid bilan terefliunomidni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki leflunomid terefliunomidning qarindosh birikmasidir.
Jigar reaksiyalari
Leflunomidning faol metaboliti A771726 oqsillarga yuqori yaqinligi va jigar metabolizmi va o't bilan sekretsiya orqali chiqarilishi, shuningdek, gepatotoksik ta'sir ko'rsatishi mumkinligi sababli, jigar funksiyasi buzilgan bemorlar leflunomidni qabul qilmasliklari kerak. Jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda leflunomidni qo'llash tavsiya etilmaydi.
Leflunomid bilan davolashda jigarni og'ir zararlanishi, ayrim hollarda o'lim bilan tugaydigan holatlar haqida kamdan-kam xabar berilgan. Ushbu holatlarning aksariyati davolashning dastlabki 6 oyida kuzatilgan. Ushbu nojo'ya reaksiyalarni leflunomid bilan bog'liqligi aniqlanmagan bo'lsa-da, va ko'p hollarda bir nechta qo'shimcha shubhali omillar mavjud bo'lgan bo'lsa-da, davolashni nazorat qilish bo'yicha tavsiyalarni aniq bajarish majburiy hisoblanadi.
Davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, davolashning dastlabki 6 oyida kamida oyiga bir marta va keyinchalik har 6-8 haftada qonning ALT faoliyatini tekshirish kerak.
ALT faoliyatining ko'tarilishi darajasi va barqarorligiga qarab dozalash rejimini tuzatish yoki preparatni qabul qilishni to'xtatish bo'yicha tavsiyalar
ALT ning yuqori chegarasidan 2-3 marta oshishi tasdiqlanganda, ushbu ko'rsatkichni sinchkov nazorat qilish sharti bilan leflunomidni qabul qilishni 20 mg dan 10 mg gacha kamaytirish orqali davom ettirish mumkin.
Agar ALT ning 2-3 marta yuqori chegaradan oshishi saqlansa yoki ALT faoliyatining yuqori chegarasidan 3 martadan ko'proq oshishi tasdiqlanmagan bo'lsa, leflunomidni qabul qilish to'xtatilishi kerak. A771726 ning faol metabolitining konsentratsiyasini tezroq kamaytirish uchun faol ko'mir yordamida preparatni tez chiqarish protsedurasini boshlash kerak.
Qo'shimcha gepatotoksik reaksiyalar ehtimoli tufayli leflunomid bilan davolashda etanol qabul qilishdan voz kechish tavsiya etiladi.
Gematotoksik va immun reaksiyalar
Anemiya, leykopeniya va/yoki trombositopeniya mavjud bo'lgan bemorlarda, shuningdek, suyak iligi funksiyasi buzilgan yoki suyak iligi funksiyasini bostirish xavfi bo'lgan bemorlarda gematologik nojo'ya reaksiyalar rivojlanish xavfi ortadi.
Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, davolashning dastlabki 6 oyida oyiga bir marta va keyinchalik har 6-8 haftada to'liq klinik qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va trombositlar sonini aniqlash o'tkazilishi kerak.
Quyidagi hollarda gematologik ko'rsatkichlarni tez-tez nazorat qilish kerak (umumiy qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va trombositlar soni):
- yaqinda immunosupressiv dori-darmonlarni yoki qon toksik ta'sirga ega dori-darmonlarni qabul qilgan yoki bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar, shuningdek, leflunomid bilan davolash tugaganidan keyin ushbu dori-darmonlarni qabul qilishda preparatni tez chiqarish protsedurasi o'tkazilmagan;
- qon bilan bog'liq muvofiq o'zgarishlar tarixi bo'lgan bemorlar;
- leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin qon tahlillarida muvofiq o'zgarishlar bo'lgan bemorlar, yallig'lanishli bo'g'im kasalliklari bilan bog'liq bo'lmagan.
Jiddiy gematologik reaksiyalar, shu jumladan pansitopeniya rivojlangan taqdirda, leflunomid va suyak iligi qon hosil bo'lishini bostiruvchi boshqa har qanday birga qabul qilinayotgan preparatni qabul qilishni to'xtatish va preparatni tez chiqarish protsedurasini boshlash kerak. Klinik ma'lumotlar mavjud bo'lmasa-da, potentsial immunosupressiya ehtimoli tufayli, leflunomidni quyidagi kasalliklari bo'lgan bemorlarga qabul qilish tavsiya etilmaydi:
- og'ir immunodefitsit (masalan, OITS);
- suyak iligi funksiyasining jiddiy buzilishi;
- og'ir infeksiyalar.
Infeksiyalar
Leflunomidga o'xshash va immunosupressiv xususiyatlarga ega preparatlar bemorlarni turli xil infeksiyalarga, shu jumladan opportunistik infeksiyalarga (immunitet pasayishi sharoitida infeksiyalarni chaqiruvchi zamburug'lar va mikroorganizmlar tomonidan chaqiriladigan infeksiyalar) ko'proq moyil qiladi. Rivojlangan infeksion kasalliklar odatda og'ir kechadi va erta va intensiv davolashni talab qiladi. Og'ir infeksion kasallik rivojlangan taqdirda leflunomid bilan davolashni to'xtatish va preparatni tez chiqarish protsedurasini boshlash kerak bo'lishi mumkin.
Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlar faol va nofaol (latent) sil kasalligi mavjudligi uchun tekshirilishi kerak. Sil kasalligi bo'lgan bemorlarni infeksiya faollashishi xavfi tufayli sinchkovlik bilan kuzatish kerak.
Nafas olish tizimi reaksiyalari
Leflunomid bilan davolashda o'pkaning interstitsial kasalliklari kamdan-kam hollarda kuzatilgan. Ularning rivojlanish xavfi interstitsial o'pka kasalliklari tarixi bo'lgan bemorlarda ortadi. O'pkaning interstitsial kasalliklari leflunomid bilan davolash vaqtida o'tkir rivojlanishi mumkin bo'lgan, potentsial o'limga olib keluvchi kasalliklardir. Yo'tal va nafas qisilishi kabi simptomlar leflunomid bilan davolashni to'xtatish va keyingi muvofiq tekshiruv o'tkazish uchun sabab bo'lishi mumkin.
Periferik neyropatiya
Leflunomid bilan davolangan bemorlarda periferik neyropatiya rivojlanishi haqida xabarlar berilgan, bu bemorlarning ko'pchiligida leflunomid qabul qilish to'xtatilgandan keyin hal bo'lgan, lekin ba'zi bemorlarda simptomatika saqlanib qolgan. 60 yoshdan katta yosh, neyrotoksik preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish va qandli diabet periferik neyropatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.
Buyrak funksiyasi buzilishi
Hozirgi vaqtda buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun maxsus dozalash rejimi bo'yicha tavsiyalar uchun yetarli tajriba yo'q. Ushbu toifadagi bemorlarga leflunomid buyurilganda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Leflunomidning faol metaboliti A771726 ning qon oqsillari bilan yuqori bog'lanishiga ega ekanligini hisobga olish kerak.
Teri reaksiyalari
Yarali stomatit rivojlangan taqdirda leflunomidni qabul qilishni to'xtatish kerak.
Leflunomid qabul qilgan bemorlarda Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz yoki eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi (DRESS-sindromi) rivojlanishi haqida xabar berilgan. Agar leflunomid qabul qilayotgan bemorda ushbu reaksiyalardan biri rivojlansa, leflunomidni qabul qilishni to'xtatish va preparatni tez chiqarish protsedurasini darhol boshlash kerak.
Arterial bosim
Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash boshlanganidan keyin vaqti-vaqti bilan arterial bosimni nazorat qilish kerak, chunki leflunomid bilan davolash vaqtida uning ko'tarilishi mumkin.
Qon zardobida ionlashgan kalsiy miqdorini aniqlash natijalarining buzilishi
Leflunomid va/yoki leflunomidning faol metaboliti terefliunomid bilan davolash vaqtida qon zardobida ionlashgan kalsiy miqdorini aniqlash natijalarining noto'g'ri pasayishi ko'rinishida buzilishi mumkin.
Buzilish ionlashgan kalsiy miqdorini baholash uchun ma'lum bir uskunadan foydalanilganda namoyon bo'ladi (xususan, qon gaz tarkibini tahlil qiluvchi analizator). Shunday qilib, leflunomid yoki terefliunomid bilan davolanayotgan bemorda ionlashgan kalsiy miqdorining pasayishi haqiqatga mos kelmasligi mumkin. Tadqiqot natijalari shubhali bo'lsa, umumiy albumin darajasiga tuzatish bilan qon zardobida kalsiy konsentratsiyasini aniqlash tavsiya etiladi.
Erkaklar uchun tavsiyalar
Leflunomidni erkaklar tomonidan qo'llashda fetotoksik ta'sir xavfining oshishi (otaning spermatozoidlariga preparatning toksik ta'siri bilan bog'liq) tasdiqlanmagan. Ushbu nojo'ya reaksiyaning maxsus xavfini baholash bo'yicha hayvonlarda eksperimental tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Umumiy ogohlantirishlar
Leflunomidning faol metaboliti (A771726) ning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli, leflunomid bilan davolash to'xtatilgandan keyin ham jiddiy nojo'ya reaksiyalar (masalan, gepatotoksiklik, gematotoksiklik yoki og'ir immunologik/allergik reaksiyalar) yuzaga kelishi yoki saqlanishi mumkin. Agar jiddiy nojo'ya reaksiya rivojlansa yoki boshqa sababga ko'ra A771726 ning faol metabolitini tezda organizmdan chiqarish kerak bo'lsa, faol ko'mir yordamida preparatni tez chiqarish protsedurasini qo'llash kerak.
Og'ir immunologik/allergik reaksiyalar gumon qilinganda, ushbu metabolitni tez va samarali chiqarish uchun faol ko'mirni uzoqroq qo'llash talab qilinishi mumkin. Leflunomid bilan terefliunomidni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki leflunomid terefliunomidning qarindosh birikmasidir.
Jigar reaksiyalari
Leflunomidning faol metaboliti A771726 oqsillarga yuqori yaqinligi va jigar metabolizmi va o't bilan sekretsiya orqali chiqarilishi, shuningdek, gepatotoksik ta'sir ko'rsatishi mumkinligi sababli, jigar funksiyasi buzilgan bemorlar leflunomidni qabul qilmasliklari kerak. Jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda leflunomidni qo'llash tavsiya etilmaydi.
Leflunomid bilan davolashda jigarni og'ir zararlanishi, ayrim hollarda o'lim bilan tugaydigan holatlar haqida kamdan-kam xabar berilgan. Ushbu holatlarning aksariyati davolashning dastlabki 6 oyida kuzatilgan. Ushbu nojo'ya reaksiyalarni leflunomid bilan bog'liqligi aniqlanmagan bo'lsa-da, va ko'p hollarda bir nechta qo'shimcha shubhali omillar mavjud bo'lgan bo'lsa-da, davolashni nazorat qilish bo'yicha tavsiyalarni aniq bajarish majburiy hisoblanadi.
Davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, davolashning dastlabki 6 oyida kamida oyiga bir marta va keyinchalik har 6-8 haftada qonning ALT faoliyatini tekshirish kerak.
ALT faoliyatining ko'tarilishi darajasi va barqarorligiga qarab dozalash rejimini tuzatish yoki preparatni qabul qilishni to'xtatish bo'yicha tavsiyalar
ALT ning yuqori chegarasidan 2-3 marta oshishi tasdiqlanganda, ushbu ko'rsatkichni sinchkov nazorat qilish sharti bilan leflunomidni qabul qilishni 20 mg dan 10 mg gacha kamaytirish orqali davom ettirish mumkin.
Agar ALT ning 2-3 marta yuqori chegaradan oshishi saqlansa yoki ALT faoliyatining yuqori chegarasidan 3 martadan ko'proq oshishi tasdiqlanmagan bo'lsa, leflunomidni qabul qilish to'xtatilishi kerak. A771726 ning faol metabolitining konsentratsiyasini tezroq kamaytirish uchun faol ko'mir yordamida preparatni tez chiqarish protsedurasini boshlash kerak.
Qo'shimcha gepatotoksik reaksiyalar ehtimoli tufayli leflunomid bilan davolashda etanol qabul qilishdan voz kechish tavsiya etiladi.
Gematotoksik va immun reaksiyalar
Anemiya, leykopeniya va/yoki trombositopeniya mavjud bo'lgan bemorlarda, shuningdek, suyak iligi funksiyasi buzilgan yoki suyak iligi funksiyasini bostirish xavfi bo'lgan bemorlarda gematologik nojo'ya reaksiyalar rivojlanish xavfi ortadi.
Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, davolashning dastlabki 6 oyida oyiga bir marta va keyinchalik har 6-8 haftada to'liq klinik qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va trombositlar sonini aniqlash o'tkazilishi kerak.
Quyidagi hollarda gematologik ko'rsatkichlarni tez-tez nazorat qilish kerak (umumiy qon tahlili, shu jumladan leykotsitlar formulasi va trombositlar soni):
- yaqinda immunosupressiv dori-darmonlarni yoki qon toksik ta'sirga ega dori-darmonlarni qabul qilgan yoki bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar, shuningdek, leflunomid bilan davolash tugaganidan keyin ushbu dori-darmonlarni qabul qilishda preparatni tez chiqarish protsedurasi o'tkazilmagan;
- qon bilan bog'liq muvofiq o'zgarishlar tarixi bo'lgan bemorlar;
- leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin qon tahlillarida muvofiq o'zgarishlar bo'lgan bemorlar, yallig'lanishli bo'g'im kasalliklari bilan bog'liq bo'lmagan.
Jiddiy gematologik reaksiyalar, shu jumladan pansitopeniya rivojlangan taqdirda, leflunomid va suyak iligi qon hosil bo'lishini bostiruvchi boshqa har qanday birga qabul qilinayotgan preparatni qabul qilishni to'xtatish va preparatni tez chiqarish protsedurasini boshlash kerak. Klinik ma'lumotlar mavjud bo'lmasa-da, potentsial immunosupressiya ehtimoli tufayli, leflunomidni quyidagi kasalliklari bo'lgan bemorlarga qabul qilish tavsiya etilmaydi:
- og'ir immunodefitsit (masalan, OITS);
- suyak iligi funksiyasining jiddiy buzilishi;
- og'ir infeksiyalar.
Infeksiyalar
Leflunomidga o'xshash va immunosupressiv xususiyatlarga ega preparatlar bemorlarni turli xil infeksiyalarga, shu jumladan opportunistik infeksiyalarga (immunitet pasayishi sharoitida infeksiyalarni chaqiruvchi zamburug'lar va mikroorganizmlar tomonidan chaqiriladigan infeksiyalar) ko'proq moyil qiladi. Rivojlangan infeksion kasalliklar odatda og'ir kechadi va erta va intensiv davolashni talab qiladi. Og'ir infeksion kasallik rivojlangan taqdirda leflunomid bilan davolashni to'xtatish va preparatni tez chiqarish protsedurasini boshlash kerak bo'lishi mumkin.
Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlar faol va nofaol (latent) sil kasalligi mavjudligi uchun tekshirilishi kerak. Sil kasalligi bo'lgan bemorlarni infeksiya faollashishi xavfi tufayli sinchkovlik bilan kuzatish kerak.
Nafas olish tizimi reaksiyalari
Leflunomid bilan davolashda o'pkaning interstitsial kasalliklari kamdan-kam hollarda kuzatilgan. Ularning rivojlanish xavfi interstitsial o'pka kasalliklari tarixi bo'lgan bemorlarda ortadi. O'pkaning interstitsial kasalliklari leflunomid bilan davolash vaqtida o'tkir rivojlanishi mumkin bo'lgan, potentsial o'limga olib keluvchi kasalliklardir. Yo'tal va nafas qisilishi kabi simptomlar leflunomid bilan davolashni to'xtatish va keyingi muvofiq tekshiruv o'tkazish uchun sabab bo'lishi mumkin.
Periferik neyropatiya
Leflunomid bilan davolangan bemorlarda periferik neyropatiya rivojlanishi haqida xabarlar berilgan, bu bemorlarning ko'pchiligida leflunomid qabul qilish to'xtatilgandan keyin hal bo'lgan, lekin ba'zi bemorlarda simptomatika saqlanib qolgan. 60 yoshdan katta yosh, neyrotoksik preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish va qandli diabet periferik neyropatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.
Buyrak funksiyasi buzilishi
Hozirgi vaqtda buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun maxsus dozalash rejimi bo'yicha tavsiyalar uchun yetarli tajriba yo'q. Ushbu toifadagi bemorlarga leflunomid buyurilganda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Leflunomidning faol metaboliti A771726 ning qon oqsillari bilan yuqori bog'lanishiga ega ekanligini hisobga olish kerak.
Teri reaksiyalari
Yarali stomatit rivojlangan taqdirda leflunomidni qabul qilishni to'xtatish kerak.
Leflunomid qabul qilgan bemorlarda Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz yoki eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyasi (DRESS-sindromi) rivojlanishi haqida xabar berilgan. Agar leflunomid qabul qilayotgan bemorda ushbu reaksiyalardan biri rivojlansa, leflunomidni qabul qilishni to'xtatish va preparatni tez chiqarish protsedurasini darhol boshlash kerak.
Arterial bosim
Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash boshlanganidan keyin vaqti-vaqti bilan arterial bosimni nazorat qilish kerak, chunki leflunomid bilan davolash vaqtida uning ko'tarilishi mumkin.
Qon zardobida ionlashgan kalsiy miqdorini aniqlash natijalarining buzilishi
Leflunomid va/yoki leflunomidning faol metaboliti terefliunomid bilan davolash vaqtida qon zardobida ionlashgan kalsiy miqdorini aniqlash natijalarining noto'g'ri pasayishi ko'rinishida buzilishi mumkin.
Buzilish ionlashgan kalsiy miqdorini baholash uchun ma'lum bir uskunadan foydalanilganda namoyon bo'ladi (xususan, qon gaz tarkibini tahlil qiluvchi analizator). Shunday qilib, leflunomid yoki terefliunomid bilan davolanayotgan bemorda ionlashgan kalsiy miqdorining pasayishi haqiqatga mos kelmasligi mumkin. Tadqiqot natijalari shubhali bo'lsa, umumiy albumin darajasiga tuzatish bilan qon zardobida kalsiy konsentratsiyasini aniqlash tavsiya etiladi.
Erkaklar uchun tavsiyalar
Leflunomidni erkaklar tomonidan qo'llashda fetotoksik ta'sir xavfining oshishi (otaning spermatozoidlariga preparatning toksik ta'siri bilan bog'liq) tasdiqlanmagan. Ushbu nojo'ya reaksiyaning maxsus xavfini baholash bo'yicha hayvonlarda eksperimental tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Nojo'ya ta'sirlar
Kutilayotgan nojo'ya ta'sirlar chastotasi tasnifi: juda tez-tez — ≥1/10; tez-tez — ≥1/100, lekin
Dozaning oshib ketishi
Simptomlar
Leflunomidni tavsiya etilgan kunlik dozadan 5 marta oshiq dozalarda qabul qilgan bemorlarda surunkali dozani oshirib yuborish, shuningdek, kattalar va bolalarda o'tkir dozani oshirib yuborish haqida xabar berilgan. Dozani oshirib yuborishning aksariyat hollarda nojo'ya reaksiyalar rivojlanishi haqida xabar berilmagan. Rivojlangan nojo'ya reaksiyalar leflunomidning xavfsizlik profiliga mos kelgan. Eng ko'p kuzatilgan nojo'ya reaksiyalar diareya, qorin og'rig'i, leykopeniya, anemiya va "jigar" fermentlari faoliyatining oshishi bo'lgan.
Davolash
Dozani oshirib yuborish yoki toksiklik holatida preparatni organizmdan tez chiqarish uchun faol ko'mir qabul qilish tavsiya etiladi. Faol ko'mirni (suspensiyaga aylantirilgan kukun) og'iz orqali yoki oshqozon zondi orqali (har 6 soatda 50 g kun davomida) kiritish A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasini 24 soatda 37% ga va 48 soatda 48% ga kamaytirgan.
Preparatni tez chiqarish protsedurasini klinik ko'rsatmalarga ko'ra takrorlash mumkin.
Gemodializ va surunkali ambulator peritoneal dializ (SAPD) bilan o'tkazilgan tadqiqotlar leflunomidning asosiy metaboliti A771726 dializ yordamida chiqarilmasligini ko'rsatdi.
Leflunomidni tavsiya etilgan kunlik dozadan 5 marta oshiq dozalarda qabul qilgan bemorlarda surunkali dozani oshirib yuborish, shuningdek, kattalar va bolalarda o'tkir dozani oshirib yuborish haqida xabar berilgan. Dozani oshirib yuborishning aksariyat hollarda nojo'ya reaksiyalar rivojlanishi haqida xabar berilmagan. Rivojlangan nojo'ya reaksiyalar leflunomidning xavfsizlik profiliga mos kelgan. Eng ko'p kuzatilgan nojo'ya reaksiyalar diareya, qorin og'rig'i, leykopeniya, anemiya va "jigar" fermentlari faoliyatining oshishi bo'lgan.
Davolash
Dozani oshirib yuborish yoki toksiklik holatida preparatni organizmdan tez chiqarish uchun faol ko'mir qabul qilish tavsiya etiladi. Faol ko'mirni (suspensiyaga aylantirilgan kukun) og'iz orqali yoki oshqozon zondi orqali (har 6 soatda 50 g kun davomida) kiritish A771726 ning plazmadagi konsentratsiyasini 24 soatda 37% ga va 48 soatda 48% ga kamaytirgan.
Preparatni tez chiqarish protsedurasini klinik ko'rsatmalarga ko'ra takrorlash mumkin.
Gemodializ va surunkali ambulator peritoneal dializ (SAPD) bilan o'tkazilgan tadqiqotlar leflunomidning asosiy metaboliti A771726 dializ yordamida chiqarilmasligini ko'rsatdi.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Nojo'ya reaksiyalar kuchayishi leflunomid bilan davolashdan keyin "yuvish" protsedurasisiz gepatotoksik (shu jumladan alkogol) yoki gematotoksik va immunosupressiv preparatlarni yaqinda yoki bir vaqtda qo'llashda yoki ushbu preparatlarni qabul qilishni boshlashda yuzaga kelishi mumkin.
Leflunomid (10-20 mg/kun) va metotreksat (10-25 mg/hafta) o'rtasida hech qanday farmakokinetik o'zaro ta'sir aniqlanmagan. Biroq, revmatoid artrit bilan og'rigan ba'zi (30 dan 5) bemorlarda leflunomid (10-20 mg/kun) va metotreksat (10-25 mg/hafta) bir vaqtda qabul qilinganda jigar fermentlari faoliyatining 2-3 marta oshishi kuzatilgan, boshqa 5 bemorda esa jigar fermentlari faoliyatining 3 martadan ko'proq oshishi kuzatilgan. Barcha hollarda bu hodisalar, ba'zilarida ikkala preparatni qabul qilish davom ettirilganda, boshqalarida esa leflunomidni qabul qilish to'xtatilganda yo'qolgan. Leflunomid qabul qilayotgan bemorlarga kolestiramin yoki faol ko'mir buyurish tavsiya etilmaydi, chunki bu A771726 (leflunomidning faol metaboliti) ning plazmadagi konsentratsiyasini tez va sezilarli darajada kamaytiradi. Bu A771726 ning ichak-jigar retsirkulyatsiyasining buzilishi va/yoki uning me'da-ichak dializining buzilishi bilan bog'liq deb hisoblanadi.
Agar bemor allaqachon NPV va/yoki kortikosteroidlarni qabul qilayotgan bo'lsa, leflunomid bilan davolash boshlanganidan keyin ularni qabul qilishni davom ettirish mumkin.
Leflunomid va uning metabolitlarining metabolizmida ishtirok etadigan fermentlar aniq ma'lum emas. Uning simetidin (sitoxrom P450 ning noaniq ingibitori) bilan o'zaro ta'sirini in vivo o'rganish sezilarli o'zaro ta'sirni ko'rsatmagan. Rifampitsin (sitoxrom P450 ning noaniq induktori) ning ko'p martalik dozalari qabul qilgan sub'ektlarga leflunomidning bir martalik dozasini bir vaqtda kiritgandan so'ng, A771726 ning Cmax taxminan 40% ga oshgan, AUC esa sezilarli darajada o'zgarmagan. Ushbu ta'sirning mexanizmi aniq emas.
In vitro tadqiqotlar A771726 ning CYP2C9 izofermenti faoliyatini bostirishini ko'rsatdi. CYP2C9 izofermenti ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan dori-darmonlar fenitoin, tolbutamid, varfarin va ko'plab NPV larni o'z ichiga oladi. Klinika tadqiqotlarida leflunomid va NPV (CYP2C9 tomonidan metabolizatsiya qilinadigan) bir vaqtda kiritilganda hech qanday muammo kuzatilmagan. Arava preparatini CYP2C9 tomonidan metabolizatsiya qilinadigan boshqa preparatlar (fenitoin, varfarin, tolbutamid) bilan ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Leflunomid va varfarin bir vaqtda qo'llanganda protrombin vaqtining oshishi haqida xabar berilgan.
Leflunomidni uch fazali peroral kontratseptivlar, 30 mkg etinilestradiolni o'z ichiga olgan, bilan bir vaqtda qabul qilgan sog'lom ayol ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotda kontratseptiv ta'sirning pasayishi kuzatilmagan va A771726 ning farmakokinetikasi to'liq kutilgan diapazonga mos kelgan.
Hozirgi vaqtda leflunomidni revmatologiyada qo'llaniladigan antimalariy preparatlar (xloroxin va gidroksixloroxin), oltin preparatlari (v/m yoki og'iz orqali), D-penitsillamin, azatioprin va boshqa immunosupressiv dori-darmonlar (metotreksatdan tashqari) bilan bir vaqtda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Kompleks terapiya bilan bog'liq xavf, ayniqsa uzoq muddatli davolashda noma'lum. Bunday terapiya qo'shimcha yoki hatto sinergik toksiklik (gepatotoksiklik yoki gematotoksiklik) rivojlanishiga olib kelishi mumkinligi sababli, ushbu preparatni boshqa asosiy preparatlar (masalan, metotreksat) bilan kombinatsiyalash istalmagan. Yaqinda bir vaqtda yoki keyinchalik potentsial miyelotoksik vositalarni qo'llash gematologik reaksiyalar xavfini oshirishi mumkin. Immunosupressantlar infeksiyalar, shuningdek, malign, ayniqsa limfoproliferativ kasalliklar rivojlanish xavfini oshiradi.
Vaksinatsiya
Leflunomid bilan davolash sharoitida vaksinatsiyaning samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha hech qanday klinik ma'lumotlar yo'q. Shunga qaramay, tirik vaksinalar bilan vaksinatsiya qilish tavsiya etilmaydi. Arava preparatini bekor qilgandan keyin tirik vaksinalar bilan vaksinatsiyani rejalashtirishda leflunomidning uzoq T1/2 ni hisobga olish kerak.
Leflunomid (10-20 mg/kun) va metotreksat (10-25 mg/hafta) o'rtasida hech qanday farmakokinetik o'zaro ta'sir aniqlanmagan. Biroq, revmatoid artrit bilan og'rigan ba'zi (30 dan 5) bemorlarda leflunomid (10-20 mg/kun) va metotreksat (10-25 mg/hafta) bir vaqtda qabul qilinganda jigar fermentlari faoliyatining 2-3 marta oshishi kuzatilgan, boshqa 5 bemorda esa jigar fermentlari faoliyatining 3 martadan ko'proq oshishi kuzatilgan. Barcha hollarda bu hodisalar, ba'zilarida ikkala preparatni qabul qilish davom ettirilganda, boshqalarida esa leflunomidni qabul qilish to'xtatilganda yo'qolgan. Leflunomid qabul qilayotgan bemorlarga kolestiramin yoki faol ko'mir buyurish tavsiya etilmaydi, chunki bu A771726 (leflunomidning faol metaboliti) ning plazmadagi konsentratsiyasini tez va sezilarli darajada kamaytiradi. Bu A771726 ning ichak-jigar retsirkulyatsiyasining buzilishi va/yoki uning me'da-ichak dializining buzilishi bilan bog'liq deb hisoblanadi.
Agar bemor allaqachon NPV va/yoki kortikosteroidlarni qabul qilayotgan bo'lsa, leflunomid bilan davolash boshlanganidan keyin ularni qabul qilishni davom ettirish mumkin.
Leflunomid va uning metabolitlarining metabolizmida ishtirok etadigan fermentlar aniq ma'lum emas. Uning simetidin (sitoxrom P450 ning noaniq ingibitori) bilan o'zaro ta'sirini in vivo o'rganish sezilarli o'zaro ta'sirni ko'rsatmagan. Rifampitsin (sitoxrom P450 ning noaniq induktori) ning ko'p martalik dozalari qabul qilgan sub'ektlarga leflunomidning bir martalik dozasini bir vaqtda kiritgandan so'ng, A771726 ning Cmax taxminan 40% ga oshgan, AUC esa sezilarli darajada o'zgarmagan. Ushbu ta'sirning mexanizmi aniq emas.
In vitro tadqiqotlar A771726 ning CYP2C9 izofermenti faoliyatini bostirishini ko'rsatdi. CYP2C9 izofermenti ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan dori-darmonlar fenitoin, tolbutamid, varfarin va ko'plab NPV larni o'z ichiga oladi. Klinika tadqiqotlarida leflunomid va NPV (CYP2C9 tomonidan metabolizatsiya qilinadigan) bir vaqtda kiritilganda hech qanday muammo kuzatilmagan. Arava preparatini CYP2C9 tomonidan metabolizatsiya qilinadigan boshqa preparatlar (fenitoin, varfarin, tolbutamid) bilan ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Leflunomid va varfarin bir vaqtda qo'llanganda protrombin vaqtining oshishi haqida xabar berilgan.
Leflunomidni uch fazali peroral kontratseptivlar, 30 mkg etinilestradiolni o'z ichiga olgan, bilan bir vaqtda qabul qilgan sog'lom ayol ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotda kontratseptiv ta'sirning pasayishi kuzatilmagan va A771726 ning farmakokinetikasi to'liq kutilgan diapazonga mos kelgan.
Hozirgi vaqtda leflunomidni revmatologiyada qo'llaniladigan antimalariy preparatlar (xloroxin va gidroksixloroxin), oltin preparatlari (v/m yoki og'iz orqali), D-penitsillamin, azatioprin va boshqa immunosupressiv dori-darmonlar (metotreksatdan tashqari) bilan bir vaqtda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Kompleks terapiya bilan bog'liq xavf, ayniqsa uzoq muddatli davolashda noma'lum. Bunday terapiya qo'shimcha yoki hatto sinergik toksiklik (gepatotoksiklik yoki gematotoksiklik) rivojlanishiga olib kelishi mumkinligi sababli, ushbu preparatni boshqa asosiy preparatlar (masalan, metotreksat) bilan kombinatsiyalash istalmagan. Yaqinda bir vaqtda yoki keyinchalik potentsial miyelotoksik vositalarni qo'llash gematologik reaksiyalar xavfini oshirishi mumkin. Immunosupressantlar infeksiyalar, shuningdek, malign, ayniqsa limfoproliferativ kasalliklar rivojlanish xavfini oshiradi.
Vaksinatsiya
Leflunomid bilan davolash sharoitida vaksinatsiyaning samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha hech qanday klinik ma'lumotlar yo'q. Shunga qaramay, tirik vaksinalar bilan vaksinatsiya qilish tavsiya etilmaydi. Arava preparatini bekor qilgandan keyin tirik vaksinalar bilan vaksinatsiyani rejalashtirishda leflunomidning uzoq T1/2 ni hisobga olish kerak.
Chiqarilish shakli
Qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 10 mg, 20 mg va 100 mg.
10 va 20 mg dozalari uchun: 30 tabletka PE flakonida burama qopqoq bilan. Qopqoq namlikni yutuvchi modda bilan ta'minlangan konteyner bilan jihozlangan. 1 flakon karton qutiga joylashtiriladi.
100 mg doza uchun: 3 tabletka laminatlangan alyuminiy folga blisterida. 1 blister karton qutiga joylashtiriladi.
10 va 20 mg dozalari uchun: 30 tabletka PE flakonida burama qopqoq bilan. Qopqoq namlikni yutuvchi modda bilan ta'minlangan konteyner bilan jihozlangan. 1 flakon karton qutiga joylashtiriladi.
100 mg doza uchun: 3 tabletka laminatlangan alyuminiy folga blisterida. 1 blister karton qutiga joylashtiriladi.
