Циклоспорин

Імунодепресивне.

Імунодепресивний засіб, циклічний ундекапептид. Виявляє вибіркову дію на T-лімфоцити. Інгібує активацію кальциневрину лімфоцитів у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Таким чином, запобігається активація Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антиген-залежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін-2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

При прогнозованому пригніченні продукції слізної рідини у хворих із сухим кератокон'юнктивітом вважається, що циклоспорин при місцевому застосуванні (у формі емульсії) частково діє як імуномодулятор. Точний механізм дії не встановлено. Вказано статистично значуще збільшення функціональних показників слізної залози. Не відзначено збільшення тяжкості перебігу запальних захворювань очей бактеріальної або грибкової природи при місцевому застосуванні циклоспорину.

При системному застосуванні циклоспорин розподіляється головним чином поза кров'яним руслом. У крові активна речовина присутня в плазмі - від 33% до 47%, в лімфоцитах - від 4% до 9%, в гранулоцитах - від 5% до 12% і в еритроцитах - від 41% до 58%. Зв'язування з білками плазми, переважно з ліпопротеїнами, становить 90%. Метаболізується з утворенням близько 15 метаболітів. Виводиться головним чином з жовчю; 6% виводиться нирками в основному у вигляді метаболітів і лише 0.1% - у незміненому вигляді. T1/2 з організму становить приблизно 19 год, незалежно від дози і шляху введення.

Концентрація циклоспорину у всіх відібраних пробах крові після місцевого застосування у дорослих у концентрації 500 мкг/мл 2 рази/добу тривалістю до 12 міс була нижче визначеного рівня – 0.1 нг/мл. Не відзначено кумуляції циклоспорину в крові при лікуванні тривалістю 12 міс шляхом місцевого застосування у вигляді очної емульсії.

Для дорослих:

Циклоспорин є основним засобом профілактики відторгнення трансплантата при алогенній пересадці (пересадці тканин або органів, отриманих від донора) нирки, серця, легень та інших органів, а також при пересадці кісткового мозку

Застосовують також Циклоспорин для зменшення реакції відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші імунодепресанти (лікарські засоби, що пригнічують захисні сили організму).

Гіперчутливість (в т.ч. до поліоксиетильованої касторової олії - для лікарських форм, що її містять); злоякісні новоутворення, передракові захворювання шкіри; дитячий вік (до 1 року), період лактації, дитячий вік (для застосування для лікування псоріазу і ревматоїдного артриту).

З обережністю. Вітряна віспа (в даний час або недавно перенесена, включаючи недавній контакт з хворим), Varicella zoster (ризик генералізації процесу) та інші вірусні захворювання, ниркова і/або печінкова недостатність, гіперкаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції, синдром мальабсорбції.

Циклоспорин повинен застосовуватися тільки лікарями, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватне спостереження за пацієнтом, включаючи регулярне повне фізичне обстеження, вимірювання АТ і контроль лабораторних показників. Спостереження за пацієнтами після трансплантації, які отримують терапію циклоспорином, слід проводити тільки в установах з наявністю навчального медичного персоналу і адекватних лабораторних ресурсів.

У період лікування циклоспорином показаний систематичний контроль функціонального стану нирок і печінки, контроль АТ, визначення концентрації калію в плазмі (особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок), а також визначення концентрації ліпідів у сироватці (до початку лікування і після першого місяця лікування). Якщо підвищення концентрації сечовини, креатиніну, білірубіну, печінкових ферментів у крові має стійкий характер, дозу циклоспорину слід зменшити. У разі розвитку артеріальної гіпертензії необхідно почати антигіпертензивне лікування. При підвищенні вмісту ліпідів у сироватці необхідно розглянути питання про зниження дози циклоспорину і/або використання спеціальної дієти.

Застосування циклоспорину, як і інших імунодепресантів, схиляє до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних і вірусних інфекцій, часто асоційованих з умовно-патогенними збудниками. У пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином, відзначалася реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії (особливо асоційованої з ВК-вірусом) або мультифокальної лейкоенцефалопатії, обумовленої JC-вірусом. Ці стани обумовлені високим загальним навантаженням імуносупресивними препаратами. Ризик розвитку таких станів слід враховувати при диференціальній діагностиці причин порушень функції нирок і нервової системи у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію. Враховуючи потенційну небезпеку цих інфекцій для життя пацієнта, слід застосовувати ефективну систему профілактичних і лікувальних заходів, особливо у випадках тривалого застосування комбінованого імуносупресивного лікування.

Слід уникати надмірного пригнічення імунітету.

У процесі терапії не слід проводити вакцинацію живими ослабленими вакцинами проти епідемічного паротиту, кору, краснухи, поліомієліту.

При одночасному застосуванні з препаратами, які можуть змінювати концентрацію циклоспорину в плазмі крові, необхідно ретельне моніторування цієї концентрації і відповідна корекція режиму дозування.

Не рекомендується одночасне застосування гіполіпідемічних препаратів типу ловастатину і цитостатиків типу мелфалану.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період застосування циклоспорину пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Інфекційні захворювання: збільшується ризик розвитку локальних і генералізованих інфекцій, можливо загострення раніше наявних інфекційних захворювань або реактивація поліомавірусної інфекції з латентного стану.

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення: збільшується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень, особливо з боку шкіри.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, тромботична мікроангіопатія (в т.ч. тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітико-уремічний синдром).

З боку обміну речовин: гіперліпідемія, анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія.

З боку нервової системи: тремор, головний біль (в т.ч. мігрень), парестезії, ознаки енцефалопатії, в т.ч. розвиток синдрому зворотної задньої енцефалопатії (ЗЗЕ) з такими проявами як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, порушення зору, кортикальна сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, моторна полінейропатія, набряк диска зорового нерва (включаючи сосок зорового нерва) з можливим порушенням зору в результаті доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи: підвищення АТ, припливи.

З боку травної системи: зменшення апетиту, нудота, блювання, дискомфорт у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, панкреатит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: гепатотоксичність і пошкодження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит і порушення функції печінки, іноді з летальним результатом.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин: гіпертрихоз, гірсутизм, акне, висип, шкірні алергічні реакції.

З боку кістково-м'язової системи: м'язові спазми, міалгія, м'язова слабкість, міопатія, біль у нижніх кінцівках.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи: болі під час менструацій, гінекомастія.

Загальні реакції: відчуття втоми, лихоманка, збільшення маси тіла.

Місцеві реакції: при місцевому застосуванні в офтальмології - подразнення ока, гіперемія кон'юнктиви/ока, відчуття стороннього тіла в оці, біль і свербіж в оці, виділення з ока, епіфора, печіння в оці, затуманення зору, синдром "сухого ока", світлобоязнь, кератит з виразкою, набряк і гіперемія повік, підвищене сльозотеча.

Симптоми: порушення функції нирок.

Лікування: при наявності показань проводять симптоматичну терапію. Циклоспорин практично не виводиться з організму при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля. Необхідно зниження дози на 25-50% у пацієнтів, у яких на фоні лікування відзначається підвищення АТ, гіперкреатинінемія (більше ніж на 30% від вихідного значення). При неможливості проконтролювати побічний ефект або у випадку тяжкого порушення функції нирок препарат відміняють.

При одночасному застосуванні циклоспорину і препаратів калію або калійзберігаючих діуретиків підвищується ризик розвитку гіперкаліємії; з антибіотиками групи аміноглікозидів, амфотерицином В, ципрофлоксацином, мелфаланом, колхіцином, триметопримом - підвищується ризик розвитку нефротоксичності; з НПЗП - ризик виникнення побічних ефектів з боку нирок; з ловастатином або колхіцином - підвищується ризик розвитку м'язових болів і слабкості.

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрацію циклоспорину в плазмі за рахунок пригнічення або індукції ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі і елімінації циклоспорину. Препарати, що підвищують концентрацію циклоспорину в плазмі: еритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин, доксициклін, хлорамфенікол, рокситроміцин, мідекаміцин, кетоконазол, флуконазол (ймовірно, у високих дозах), ітраконазол, дилтіазем, ніфедипін, верапаміл, пропафенон, аміодарон, карведилол, метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холева кислота і її похідні. Препарати, що викликають зниження концентрації циклоспорину в плазмі: барбітурати, карбамазепін, фенітон; метамізол, нафцилін, сульфадимідин при його в/в введенні; рифампіцин, гризеофульвін, тербінафін, октреотид, пробукол, орлістат, троглітазон, препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Є дані, що при одночасному застосуванні циклоспорин знижує кліренс преднізолону, а лікування високими дозами преднізолону може підвищувати концентрацію циклоспорину в крові.

При одночасному застосуванні глібенкламід може збільшувати концентрацію циклоспорину в плазмі крові в рівноважному стані.

При одночасному застосуванні циклоспорину з діуретиками підвищується ризик розвитку порушень функції нирок; з доксорубіцином - збільшення концентрації доксорубіцину в плазмі крові і підвищення його токсичності; з метотрексатом - збільшення концентрації циклоспорину в плазмі крові, підвищення частоти розвитку нефротоксичної дії і артеріальної гіпертензії; з мелфаланом (при в/в введенні у високих дозах) - можливо розвиток тяжкої ниркової недостатності; з тенипозидом - зменшення кліренсу тенипозиду, збільшення його T1/2, підвищення токсичності.

При одночасному застосуванні з варфарином відбувається зменшення ефективності циклоспорину і варфарину.

При одночасному застосуванні циклоспорину з інгібіторами АПФ, препаратами калію, калійзберігаючими діуретиками підвищується ризик розвитку гіперкаліємії.

При одночасному застосуванні з еналаприлом можливо розвиток гострої ниркової недостатності; з ніфедипіном - посилення гіперплазії ясен.

У пацієнтів, які отримують циклоспорин, спостерігається значне збільшення біодоступності диклофенаку, з можливим розвитком оборотного порушення функції нирок. Збільшення біодоступності диклофенаку пов'язане, ймовірно, з пригніченням його метаболізму при "першому проходженні" через печінку.

При одночасному застосуванні циклоспорин знижує кліренс преднізолону. При застосуванні преднізолону у високих дозах можливо підвищення концентрації циклоспорину в крові. Метилпреднізолон підвищує концентрацію циклоспорину в крові.

При застосуванні цизаприду у пацієнтів, які отримують циклоспорин, можливо збільшення його Cmax в плазмі крові і швидкості всмоктування.

При одночасному застосуванні з циклоспорином можливо зменшення кліренсу дигоксину, колхіцину, ловастатину, правастатину, симвастатину, преднізолону, що може призвести до посилення токсичних ефектів: глікозидна інтоксикація при застосуванні дигоксину і прояви токсичності колхіцину, ловастатину, правастатину і симвастатину щодо м'язів, зокрема поява м'язових болів, слабкості, міозиту і, в рідкісних випадках - рабдоміоліз.

При одночасному застосуванні інгібітори АПФ, противірусні препарати, антибіотики групи аміноглікозидів, цефалоспоринів, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, ципрофлоксацин, мелфалан підвищують нефротоксичність циклоспорину.

При одночасному застосуванні циклоспорину і хінідину і його похідних, теофіліну і його похідних можливо посилення ефектів хінідину і його похідних, теофіліну і його похідних.

При застосуванні імпінему в комбінації з циластатином можливо підвищення концентрації циклоспорину, що може призвести до появи симптомів нейротоксичності (тремор, підвищена збудливість).

При одночасному застосуванні циклоспорину з іншими імунодепресантами підвищується ризик розвитку інфекцій і лімфопроліферативних захворювань.

Дані про взаємодію циклоспорину в лікарській формі для місцевого застосування в офтальмології відсутні. Але при застосуванні очної емульсії не можна виключити взаємодію, характерну для циклоспорину при системному застосуванні.

Розчин для прийому внутрішньо, що містить по 100 мг в 1 мл;
концентрат для внутрішньовенного вливання (ампули по 1 або 5 мл, що містять по 50 або 650 мг в 1 мл);
капсули, що містять по 50 або 100 мг циклоспорину.