Капецитабин

Capecitabine

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Противоопухолевое

Фармакодинамика

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина пациентом с колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор М5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5’-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита – ФУ – влияет незначительно. При приеме препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, a AUC0-∞ – 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкгхч/мл соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидин-дезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы.
AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.
Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся преимущественно почками – 95,5%, кишечником – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы.
Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5'-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.
Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР – непосредственный предшественник ФУ.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Способ применения

Показания

Рак молочной железы (местнораспространенный или метастазирующий).
Монотерапия — при неэффективности химиотерапии препаратами из группы таксанов (паклитаксел) или антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к химиотерапии антрациклинами. Комбинированная терапия с доцетакселом — при неэффективности химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда. Рак толстой кишки (метастазирующий).

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к фторурацилу и другим фторпиримидинам в анамнезе), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы; при комбинированном лечении с доцетакселом следует учитывать противопоказания к применению доцетаксела.

Особые указания

В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

- Со стороны нервной системы и органов чувств: более чем у 2% больных — утомляемость, головная боль, парестезии, слабость, астения, головокружение, нарушение вкуса, периферическая нейропатия, бессонница, сонливость, усиление слезоотделения, конъюнктивит, раздражение глаз; менее чем у 2% — спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
- Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): более чем у 2% больных — анемия; менее чем у 2% больных — кардиалгия, кардиомиопатия, стенокардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковая аритмия (включая фибрилляцию предсердий), желудочковая экстрасистолия, гипо- или гипертензия, тромбофлебит, флебит; угнетение костного мозга, панцитопения.
- Со стороны респираторной системы: более чем у 2% больных — одышка, кашель, боль в горле; редко — бронхоспазм, диспноэ, респираторный дистресс-синдром, эмболия легочных сосудов.
- Со стороны органов ЖКТ: более чем у 2% больных — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, в эпигастрии, запор, анорексия, снижение аппетита, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, нарушение консистенции стула (мягкий стул), кандидоз полости рта, гипербилирубинемия; менее чем у 2% больных — язвенно-воспалительное поражение слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита (их причинная связь с применением капецитабина не установлена).
- Со стороны опорно-двигательного аппарата: более чем у 2% больных при монотерапии и более чем у 5% больных при лечении в комбинации с доцетакселом — боль в конечностях, миалгия, артралгия, боль в пояснице, отек нижних конечностей.
- Со стороны кожных покровов: более чем у 2% больных — ладонно-подошвенный синдром (онемение, парестезия, покалывание, отеки, покраснение, шелушение, образование волдырей и резкий болевой синдром), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация, поражение ногтей; менее чем у 2% больных — трещины кожи, фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.
- Прочие: менее чем у 2% больных — инфекции на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек (бактериальные, вирусные и грибковые; местные и системные, с фатальным исходом), сепсис; боль в грудной клетке, изменение уровня АЛТ, АСТ, гипергликемия; более чем у 5% больных при лечении в комбинации с доцетакселом — дегидратация, снижение массы тела; очень редко — стеноз слезно-носового канала, носовое кровотечение.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга.

Лечение: симптоматическое.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении капецитабина с кумариновыми антикоагулянтами возможно нарушение показателей свертывания крови и развитие кровотечений (необходимо регулярно контролировать параметры свертывания).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 150 мг и 500 мг
По 60 таблеток (150 мг) или 120 таблеток (500 мг) во флакон из полиэтилена высокого давления с завинчивающейся крышкой. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. По 10 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 6 (таблетки 150 мг) или 12 (таблетки 500 мг) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.