Левоноргестрел

Levonorgestrel

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Левоноргестрел (Levonorgestrel)

Фармакологічна група

Активные вещества, Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

З тієї ж фармакологічної групи

Агалсидаза бета, Алтеплаза, Алискирен, Пиразинамид, Бетагистин - Ратиофарм, Беклометазон

Рецепт

Фармакологічні властивості

Левоноргестрел — синтетический гестаген с контрацептивным действием, выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами.

При приеме внутрь в рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел подавляет овуляцию и оплодотворение, если половой контакт произошел в предовуляционную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Он может также вызывать изменения в эндометрии, которые предотвращают имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Повышает вязкость секрета шейки матки, что препятствует продвижению сперматозоидов. Левоноргестрел неэффективен, если имплантация уже произошла.

Эффективность: прием левоноргестрела рекомендуется начинать как можно скорее (но не позднее 72 ч) после полового акта, если не применялись никакие защитные меры контрацепции. Чем больше времени прошло между половым актом и приемом препарата, тем ниже его эффективность (95% в течение первых 24 ч, 85% — от 24 до 48 ч и 58% — от 48 до 72 ч). В рекомендуемой дозе левоноргестрел не оказывает существенное влияние на факторы свертываемости крови, липидный и углеводный обмен.

В составе внутриматочной терапевтической системы (ВТС) высвобождающийся левоноргестрел оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении левоноргестрела в составе ВТС наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение спермы в матку. Левоноргестрел в составе ВТС предупреждает оплодотворение вследствие угнетения подвижности и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит и угнетение овуляции. Предшествующее применение левоноргестрела в составе ВТС не оказывает влияние на детородную функцию. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 мес после удаления ВТС.

В первые месяцы применения левоноргестрела в составе ВТС вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия может наблюдаться первоначальное усиление мажущих кровянистых выделений из влагалища. Вслед за этим выраженное подавление пролиферации эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, применяющих левоноргестрел в составе ВТС. Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными.

Левоноргестрел в составе ВТС может применяться для лечения идиопатической меноррагии, т.е. меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например болезнь Виллебранда, тяжелая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 мес применения левоноргестрела в составе ВТС менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62–94% и на 71–95% через 6 мес применения. При применении левоноргестрела в составе ВТС в течение двух лет его эффективность (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. Левоноргестрел в составе ВТС уменьшает выраженность симптомов дисменореи.

Эффективность левоноргестрела в составе ВТС в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена.

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральпом приеме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 100% от принятой дозы.

После введения ВТС левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чем свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Высокая местная экспозиция левоноргестрела в полости матки, необходимая для его местного воздействия на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1000 раз). Скорость высвобождения левоноргестрела в полость матки in vivo первоначально составляет приблизительно 20 мкг/сут, а через 5 лет снижается до 10 мкг/сут.

Распределение

После приема в дозе 0,75 мг или 1,5 мг Сmax левоноргестрела в плазме крови составляет 14,1 или 18,5 нг/мл соответственно, а Тmax — 1,6 или 2 ч соответственно. После достижения Сmax концентрация левоноргестрела снижается.

Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином плазмы крови и специфически — с ГСПГ. Около 1–2% циркулирующего левоноргестрела присутствует в виде свободного стероида, тогда как 42–62% специфически связано с ГСПГ.

Во время применения левоноргестрела в составе ВТС концентрация ГСПГ снижается. Соответственно, фракция, связанная с ГСПГ, в этот период уменьшается, а свободная фракция увеличивается. Средний кажущийся Vd левоноргестрела составляет около 106 л.

После начала введения в составе ВТС левоноргестрел обнаруживается в плазме крови спустя час, Тmax составляет 2 нед. В соответствии со снижающейся скоростью высвобождения медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови у женщин репродуктивного возраста с массой тела выше 55 кг уменьшается с 206 пг/мл (25–75-й перцентили: 151–264 пг/мл), определяемых через 6 мес, до 194 пг/мл (146–266 пг/мл) через 12 мес и до 131 пг/мл (113–161 пг/мл) через 60 мес.

Было показано, что масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37–55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1,5 раза выше.

У женщин в постменопаузе, применяющих левоноргестрел в составе ВТС одновременно с применением эстрогенов интравагинально или трансдермально, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25–75-й перцентили: 186–326 пг/мл), определяемых через 12 мес, до 149 пг/мл (122–180 пг/мл) через 60 мес. При применении левоноргестрела в составе ВТС одновременно с пероральным приемом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 мес, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25–75-й перцентили: 341–655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ.

Биотрансформация

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α-, 5β-тетрагидролевоноргестрела. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным изоферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является CYP3A4. В метаболизме левоноргестрела также могут участвовать изоферменты CYP2E1, CYP2C19 и CYP2C9, однако в меньшей степени.

Элиминация

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. В неизмененном виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным »1,77. Т1/2 после приема внутрь и при применении левоногестрела в составе ВТС (в терминальной фазе, представленной главным образом метаболитами), составляет около суток.

Линейность/нелинейность

ВТС. Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую, в свою очередь, оказывают влияние эстрогены и андрогены. При применении левоноргестрела в составе ВТС наблюдалось снижение средней концентрации ГСПГ приблизительно на 30%, что сопровождалось снижением концентрации левоноргестрела в плазме крови. Это указывает на нелинейность фармакокинетики левоноргестрела в течение времени его примениния в составе ВТС. С учетом преимущественно местного действия левоноргестрела в составе ВТС, влияние изменений системных концентраций левоноргестрела на его эффективность в данном случае маловероятно.

Фармакодинаміка

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Фармакокінетика

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Спосіб застосування

Показання

Левоноргестрел предназначен для использования в кaчестве экстренного противозачаточного сpедства. Кроме этого, препарата пpименяют в составе комбиниpованной заместительной гормонотерапии.

Протипоказання

Не назначается пациентам с опухолью молочной желeзы, острыми заболеваниями печени, тромбофлебитом, внутричерепной гипертензией, тромбоэмболией, кровотечениями из половых оpганов и мочевыводящих путей невыясненного генеза, сахарным диaбетом, осложненной ангиопатией, индивидуальной непереносимостью Левоноргестрела и ишeмической болезнью сердца.

Необходима оcторожность при назначении сpедства пациентам с заболeваниями желчевыводящих путей и пeчени, болезнью Крона, желтухой

Особливі вказівки

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Побічні ефекти

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — повышенная чувствительность к левоноргестрелу, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек.

Со стороны психики: часто — подавленное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системмы: очень часто — головная боль; часто — мигрень.

Со стороны ЖКТ: очень часто — боли в животе, боли в области малого таза; часто — тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — акне, гирсутизм; нечасто — алопеция, зуд, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине**.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — изменение объема кровопотери, включая увеличение и уменьшение интенсивности кровотечений, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, вульвовагинит*, выделения из половых путей*; часто — инфекции органов малого таза, кисты яичников, дисменорея, боль в молочных железах**, нагрубание молочных желез, экспульсия ВТС (полная или частичная); редко — перфорация матки (включая пенетрацию).

Передозування

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Лікарняна взаємодія

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Лікарська форма

Таблетки, фасованных в блистеры. Каждая таблетка содержит от 0,75 до 1,5 мг левоноргестрела