Левоноргестрел
Levonorgestrel
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Три-регол, Тризистон, Джайдес, Постинор, Аводель, Антеовін, Везантра, Гравістат 125, Клімонорм, Леверет Міні, Левомін 30, Левонова, Левоноргестрел Сандоз, Люпінор, Меллева, Мікрогінон, Мікролют, Мінізистон, Міранова, Мірена, Навела, Овідон, Овосепт, Оралкон, Ригевідон, Триквілар, Тринордіол, Три-Регол, Евадір 2, Ескапел
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp: Tab. Levonorgoestreli 750 mkg № 2
D.S.: 1 табл внутрішньо протягом 1 години після коїтусу.
D.S.: 1 табл внутрішньо протягом 1 години після коїтусу.
Фармакологічні властивості
Левоноргестрел — синтетичний гестаген з контрацептивною дією, вираженими гестагенними та антиестрогенними властивостями.
При прийомі внутрішньо в рекомендованому режимі дозування левоноргестрел пригнічує овуляцію та запліднення, якщо статевий контакт відбувся в передовуляційну фазу, коли можливість запліднення найбільша. Він може також викликати зміни в ендометрії, які запобігають імплантації заплідненої яйцеклітини. Підвищує в'язкість секрету шийки матки, що перешкоджає просуванню сперматозоїдів. Левоноргестрел неефективний, якщо імплантація вже відбулася.
Ефективність: прийом левоноргестрелу рекомендується починати якомога швидше (але не пізніше 72 год) після статевого акту, якщо не застосовувалися жодні захисні засоби контрацепції. Чим більше часу минуло між статевим актом і прийомом препарату, тим нижча його ефективність (95% протягом перших 24 год, 85% — від 24 до 48 год і 58% — від 48 до 72 год). У рекомендованій дозі левоноргестрел не чинить суттєвого впливу на фактори згортання крові, ліпідний та вуглеводний обмін.
У складі внутрішньоматкової терапевтичної системи (ВТС) вивільнюваний левоноргестрел чинить головним чином місцеву гестагенну дію. Гестаген (левоноргестрел) вивільнюється безпосередньо в порожнину матки, що дозволяє застосовувати його в надзвичайно низькій добовій дозі. Високі концентрації левоноргестрелу в ендометрії сприяють зниженню чутливості його естрогенових та прогестеронових рецепторів, роблячи ендометрій нечутливим до естрадіолу та чинячи сильну антипроліферативну дію. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС спостерігаються морфологічні зміни ендометрію та слабка місцева реакція на присутність у матці стороннього тіла. Збільшення в'язкості секрету шийки матки запобігає проникненню сперми в матку. Левоноргестрел у складі ВТС запобігає заплідненню внаслідок пригнічення рухливості та функції сперматозоїдів у матці та маткових трубах. У деяких жінок відбувається і пригнічення овуляції. Попереднє застосування левоноргестрелу в складі ВТС не чинить впливу на репродуктивну функцію. Приблизно у 80% жінок, які бажають мати дитину, вагітність настає протягом 12 міс після видалення ВТС.
У перші місяці застосування левоноргестрелу в складі ВТС внаслідок процесу пригнічення проліферації ендометрію може спостерігатися початкове посилення мажучих кров'янистих виділень з піхви. Внаслідок цього виражене пригнічення проліферації ендометрію веде до зменшення тривалості та обсягу менструальних кровотеч у жінок, які застосовують левоноргестрел у складі ВТС. Мізерні кровотечі часто трансформуються в оліго- або аменорею. При цьому функція яєчників та концентрація естрадіолу в плазмі крові залишаються нормальними.
Левоноргестрел у складі ВТС може застосовуватися для лікування ідіопатичної менорагії, тобто менорагії за відсутності гіперпластичних процесів в ендометрії (рак ендометрію, метастатичні ураження матки, субмукозний або великий інтерстиціальний міоматозний вузол, що призводить до деформації порожнини матки, аденоміоз), ендометриту, екстрагенітальних захворювань та станів, що супроводжуються вираженою гіпокоагуляцією (наприклад хвороба Віллебранда, тяжка тромбоцитопенія), симптомами яких є менорагія. Через 3 міс застосування левоноргестрелу в складі ВТС менструальна крововтрата у жінок з менорагією знижується на 62–94% і на 71–95% через 6 міс застосування. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС протягом двох років його ефективність (зниження менструальної крововтрати) порівнянна з хірургічними методами лікування (абляція або резекція ендометрію). Менш сприятлива відповідь на лікування можлива при менорагіях, обумовлених субмукозною міомою матки. Зменшення менструальних крововтрат знижує ризик залізодефіцитної анемії. Левоноргестрел у складі ВТС зменшує вираженість симптомів дисменореї.
Ефективність левоноргестрелу в складі ВТС у запобіганні гіперплазії ендометрію під час постійної терапії естрогенами була однаково високою як при пероральному, так і при трансдермальному застосуванні естрогену.
Фармакокінетика
Абсорбція
При пероральному прийомі левоноргестрел швидко і практично повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність становить 100% від прийнятої дози.
Після введення ВТС левоноргестрел починає негайно вивільнюватися в порожнину матки, про що свідчать дані вимірювань його концентрації в плазмі крові. Висока місцева експозиція левоноргестрелу в порожнині матки, необхідна для його місцевого впливу на ендометрій, забезпечує високий градієнт концентрації в напрямку від ендометрію до міометрію (концентрація левоноргестрелу в ендометрії перевищує його концентрацію в міометрії більш ніж у 100 разів) і низькі концентрації левоноргестрелу в плазмі крові (концентрація левоноргестрелу в ендометрії перевищує його концентрацію в плазмі крові більш ніж у 1000 разів). Швидкість вивільнення левоноргестрелу в порожнину матки in vivo спочатку становить приблизно 20 мкг/добу, а через 5 років знижується до 10 мкг/добу.
Розподіл
Після прийому в дозі 0,75 мг або 1,5 мг Сmax левоноргестрелу в плазмі крові становить 14,1 або 18,5 нг/мл відповідно, а Тmax — 1,6 або 2 год відповідно. Після досягнення Сmax концентрація левоноргестрелу знижується.
Левоноргестрел неспецифічно зв'язується з альбуміном плазми крові і специфічно — з ГСПГ. Близько 1–2% циркулюючого левоноргестрелу присутні у вигляді вільного стероїду, тоді як 42–62% специфічно зв'язані з ГСПГ.
Під час застосування левоноргестрелу в складі ВТС концентрація ГСПГ знижується. Відповідно, фракція, зв'язана з ГСПГ, у цей період зменшується, а вільна фракція збільшується. Середній уявний Vd левоноргестрелу становить близько 106 л.
Після початку введення в складі ВТС левоноргестрел виявляється в плазмі крові через годину, Тmax становить 2 тижні. Відповідно до знижувальної швидкості вивільнення медіанна концентрація левоноргестрелу в плазмі крові у жінок репродуктивного віку з масою тіла вище 55 кг зменшується з 206 пг/мл (25–75-й перцентили: 151–264 пг/мл), визначених через 6 міс, до 194 пг/мл (146–266 пг/мл) через 12 міс і до 131 пг/мл (113–161 пг/мл) через 60 міс.
Було показано, що маса тіла і концентрація ГСПГ в плазмі крові впливають на системну концентрацію левоноргестрелу, тобто при низькій масі тіла і/або високій концентрації ГСПГ концентрація левоноргестрелу вища. У жінок репродуктивного віку з низькою масою тіла (37–55 кг) медіанна концентрація левоноргестрелу в плазмі крові приблизно в 1,5 рази вища.
У жінок у постменопаузі, які застосовують левоноргестрел у складі ВТС одночасно з застосуванням естрогенів інтравагінально або трансдермально, медіанна концентрація левоноргестрелу в плазмі крові зменшується з 257 пг/мл (25–75-й перцентили: 186–326 пг/мл), визначених через 12 міс, до 149 пг/мл (122–180 пг/мл) через 60 міс. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС одночасно з пероральним прийомом естрогенів концентрація левоноргестрелу в плазмі крові, визначена через 12 міс, збільшується приблизно до 478 пг/мл (25–75-й перцентили: 341–655 пг/мл), що обумовлено індукцією синтезу ГСПГ.
Біотрансформація
Левоноргестрел значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі крові є некон'юговані та кон'юговані форми 3α-, 5β-тетрагідролевоноргестрелу. Фармакологічно активні метаболіти левоноргестрелу невідомі. Виходячи з результатів досліджень in vitro та in vivo, основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі левоноргестрелу, є CYP3A4. У метаболізмі левоноргестрелу також можуть брати участь ізоферменти CYP2E1, CYP2C19 і CYP2C9, однак у меншій мірі.
Елімінація
Загальний кліренс левоноргестрелу з плазми крові становить приблизно 1 мл/хв/кг. У незміненому вигляді левоноргестрел виводиться лише в слідових кількостях. Метаболіти виводяться через кишечник і нирки з коефіцієнтом екскреції, рівним »1,77. Т1/2 після прийому внутрішньо і при застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС (в термінальній фазі, представленій головним чином метаболітами), становить близько доби.
Лінійність/нелінійність
ВТС. Фармакокінетика левоноргестрелу залежить від концентрації ГСПГ, на яку, в свою чергу, впливають естрогени і андрогени. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС спостерігалося зниження середньої концентрації ГСПГ приблизно на 30%, що супроводжувалося зниженням концентрації левоноргестрелу в плазмі крові. Це вказує на нелінійність фармакокінетики левоноргестрелу протягом часу його застосування в складі ВТС. З урахуванням переважно місцевої дії левоноргестрелу в складі ВТС, вплив змін системних концентрацій левоноргестрелу на його ефективність у даному випадку малоймовірний.
При прийомі внутрішньо в рекомендованому режимі дозування левоноргестрел пригнічує овуляцію та запліднення, якщо статевий контакт відбувся в передовуляційну фазу, коли можливість запліднення найбільша. Він може також викликати зміни в ендометрії, які запобігають імплантації заплідненої яйцеклітини. Підвищує в'язкість секрету шийки матки, що перешкоджає просуванню сперматозоїдів. Левоноргестрел неефективний, якщо імплантація вже відбулася.
Ефективність: прийом левоноргестрелу рекомендується починати якомога швидше (але не пізніше 72 год) після статевого акту, якщо не застосовувалися жодні захисні засоби контрацепції. Чим більше часу минуло між статевим актом і прийомом препарату, тим нижча його ефективність (95% протягом перших 24 год, 85% — від 24 до 48 год і 58% — від 48 до 72 год). У рекомендованій дозі левоноргестрел не чинить суттєвого впливу на фактори згортання крові, ліпідний та вуглеводний обмін.
У складі внутрішньоматкової терапевтичної системи (ВТС) вивільнюваний левоноргестрел чинить головним чином місцеву гестагенну дію. Гестаген (левоноргестрел) вивільнюється безпосередньо в порожнину матки, що дозволяє застосовувати його в надзвичайно низькій добовій дозі. Високі концентрації левоноргестрелу в ендометрії сприяють зниженню чутливості його естрогенових та прогестеронових рецепторів, роблячи ендометрій нечутливим до естрадіолу та чинячи сильну антипроліферативну дію. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС спостерігаються морфологічні зміни ендометрію та слабка місцева реакція на присутність у матці стороннього тіла. Збільшення в'язкості секрету шийки матки запобігає проникненню сперми в матку. Левоноргестрел у складі ВТС запобігає заплідненню внаслідок пригнічення рухливості та функції сперматозоїдів у матці та маткових трубах. У деяких жінок відбувається і пригнічення овуляції. Попереднє застосування левоноргестрелу в складі ВТС не чинить впливу на репродуктивну функцію. Приблизно у 80% жінок, які бажають мати дитину, вагітність настає протягом 12 міс після видалення ВТС.
У перші місяці застосування левоноргестрелу в складі ВТС внаслідок процесу пригнічення проліферації ендометрію може спостерігатися початкове посилення мажучих кров'янистих виділень з піхви. Внаслідок цього виражене пригнічення проліферації ендометрію веде до зменшення тривалості та обсягу менструальних кровотеч у жінок, які застосовують левоноргестрел у складі ВТС. Мізерні кровотечі часто трансформуються в оліго- або аменорею. При цьому функція яєчників та концентрація естрадіолу в плазмі крові залишаються нормальними.
Левоноргестрел у складі ВТС може застосовуватися для лікування ідіопатичної менорагії, тобто менорагії за відсутності гіперпластичних процесів в ендометрії (рак ендометрію, метастатичні ураження матки, субмукозний або великий інтерстиціальний міоматозний вузол, що призводить до деформації порожнини матки, аденоміоз), ендометриту, екстрагенітальних захворювань та станів, що супроводжуються вираженою гіпокоагуляцією (наприклад хвороба Віллебранда, тяжка тромбоцитопенія), симптомами яких є менорагія. Через 3 міс застосування левоноргестрелу в складі ВТС менструальна крововтрата у жінок з менорагією знижується на 62–94% і на 71–95% через 6 міс застосування. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС протягом двох років його ефективність (зниження менструальної крововтрати) порівнянна з хірургічними методами лікування (абляція або резекція ендометрію). Менш сприятлива відповідь на лікування можлива при менорагіях, обумовлених субмукозною міомою матки. Зменшення менструальних крововтрат знижує ризик залізодефіцитної анемії. Левоноргестрел у складі ВТС зменшує вираженість симптомів дисменореї.
Ефективність левоноргестрелу в складі ВТС у запобіганні гіперплазії ендометрію під час постійної терапії естрогенами була однаково високою як при пероральному, так і при трансдермальному застосуванні естрогену.
Фармакокінетика
Абсорбція
При пероральному прийомі левоноргестрел швидко і практично повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність становить 100% від прийнятої дози.
Після введення ВТС левоноргестрел починає негайно вивільнюватися в порожнину матки, про що свідчать дані вимірювань його концентрації в плазмі крові. Висока місцева експозиція левоноргестрелу в порожнині матки, необхідна для його місцевого впливу на ендометрій, забезпечує високий градієнт концентрації в напрямку від ендометрію до міометрію (концентрація левоноргестрелу в ендометрії перевищує його концентрацію в міометрії більш ніж у 100 разів) і низькі концентрації левоноргестрелу в плазмі крові (концентрація левоноргестрелу в ендометрії перевищує його концентрацію в плазмі крові більш ніж у 1000 разів). Швидкість вивільнення левоноргестрелу в порожнину матки in vivo спочатку становить приблизно 20 мкг/добу, а через 5 років знижується до 10 мкг/добу.
Розподіл
Після прийому в дозі 0,75 мг або 1,5 мг Сmax левоноргестрелу в плазмі крові становить 14,1 або 18,5 нг/мл відповідно, а Тmax — 1,6 або 2 год відповідно. Після досягнення Сmax концентрація левоноргестрелу знижується.
Левоноргестрел неспецифічно зв'язується з альбуміном плазми крові і специфічно — з ГСПГ. Близько 1–2% циркулюючого левоноргестрелу присутні у вигляді вільного стероїду, тоді як 42–62% специфічно зв'язані з ГСПГ.
Під час застосування левоноргестрелу в складі ВТС концентрація ГСПГ знижується. Відповідно, фракція, зв'язана з ГСПГ, у цей період зменшується, а вільна фракція збільшується. Середній уявний Vd левоноргестрелу становить близько 106 л.
Після початку введення в складі ВТС левоноргестрел виявляється в плазмі крові через годину, Тmax становить 2 тижні. Відповідно до знижувальної швидкості вивільнення медіанна концентрація левоноргестрелу в плазмі крові у жінок репродуктивного віку з масою тіла вище 55 кг зменшується з 206 пг/мл (25–75-й перцентили: 151–264 пг/мл), визначених через 6 міс, до 194 пг/мл (146–266 пг/мл) через 12 міс і до 131 пг/мл (113–161 пг/мл) через 60 міс.
Було показано, що маса тіла і концентрація ГСПГ в плазмі крові впливають на системну концентрацію левоноргестрелу, тобто при низькій масі тіла і/або високій концентрації ГСПГ концентрація левоноргестрелу вища. У жінок репродуктивного віку з низькою масою тіла (37–55 кг) медіанна концентрація левоноргестрелу в плазмі крові приблизно в 1,5 рази вища.
У жінок у постменопаузі, які застосовують левоноргестрел у складі ВТС одночасно з застосуванням естрогенів інтравагінально або трансдермально, медіанна концентрація левоноргестрелу в плазмі крові зменшується з 257 пг/мл (25–75-й перцентили: 186–326 пг/мл), визначених через 12 міс, до 149 пг/мл (122–180 пг/мл) через 60 міс. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС одночасно з пероральним прийомом естрогенів концентрація левоноргестрелу в плазмі крові, визначена через 12 міс, збільшується приблизно до 478 пг/мл (25–75-й перцентили: 341–655 пг/мл), що обумовлено індукцією синтезу ГСПГ.
Біотрансформація
Левоноргестрел значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі крові є некон'юговані та кон'юговані форми 3α-, 5β-тетрагідролевоноргестрелу. Фармакологічно активні метаболіти левоноргестрелу невідомі. Виходячи з результатів досліджень in vitro та in vivo, основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі левоноргестрелу, є CYP3A4. У метаболізмі левоноргестрелу також можуть брати участь ізоферменти CYP2E1, CYP2C19 і CYP2C9, однак у меншій мірі.
Елімінація
Загальний кліренс левоноргестрелу з плазми крові становить приблизно 1 мл/хв/кг. У незміненому вигляді левоноргестрел виводиться лише в слідових кількостях. Метаболіти виводяться через кишечник і нирки з коефіцієнтом екскреції, рівним »1,77. Т1/2 після прийому внутрішньо і при застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС (в термінальній фазі, представленій головним чином метаболітами), становить близько доби.
Лінійність/нелінійність
ВТС. Фармакокінетика левоноргестрелу залежить від концентрації ГСПГ, на яку, в свою чергу, впливають естрогени і андрогени. При застосуванні левоноргестрелу в складі ВТС спостерігалося зниження середньої концентрації ГСПГ приблизно на 30%, що супроводжувалося зниженням концентрації левоноргестрелу в плазмі крові. Це вказує на нелінійність фармакокінетики левоноргестрелу протягом часу його застосування в складі ВТС. З урахуванням переважно місцевої дії левоноргестрелу в складі ВТС, вплив змін системних концентрацій левоноргестрелу на його ефективність у даному випадку малоймовірний.
Фармакодинаміка
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Фармакокінетика
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо. Екстрена посткоїтальна контрацепція у жінок (після незахищеного статевого акту або ненадійності використаного методу контрацепції).
Для ВТС. Контрацепція (тривала), ідіопатична менорагія, профілактика гіперплазії ендометрію при проведенні замісної терапії естрогенами
Для ВТС. Контрацепція (тривала), ідіопатична менорагія, профілактика гіперплазії ендометрію при проведенні замісної терапії естрогенами
Показання
Левоноргестрел призначений для використання як екстрений протизаплідний засіб. Крім цього, препарат застосовують у складі комбінованої замісної гормонотерапії.
Протипоказання
Не призначається пацієнтам з пухлиною молочної залози, гострими захворюваннями печінки, тромбофлебітом, внутрішньочерепною гіпертензією, тромбоемболією, кровотечами з статевих органів та сечовивідних шляхів невиясненого генезу, цукровим діабетом, ускладненою ангіопатією, індивідуальною непереносимістю Левоноргестрелу та ішемічною хворобою серця.
Необхідна обережність при призначенні засобу пацієнтам з захворюваннями жовчовивідних шляхів та печінки, хворобою Крона, жовтяницею
Необхідна обережність при призначенні засобу пацієнтам з захворюваннями жовчовивідних шляхів та печінки, хворобою Крона, жовтяницею
Особливі вказівки
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Побічні ефекти
З боку імунної системи: частота невідома — підвищена чутливість до левоноргестрелу, включаючи висип, кропив'янку та ангіоневротичний набряк.
З боку психіки: часто — пригнічений настрій, депресія.
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — мігрень.
З боку ШКТ: дуже часто — болі в животі, болі в області малого тазу; часто — нудота.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — акне, гірсутизм; нечасто — алопеція, свербіж, екзема.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто — біль у спині**.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже часто — зміна обсягу крововтрати, включаючи збільшення та зменшення інтенсивності кровотеч, мажучі кров'янисті виділення, олігоменорея, вульвовагініт*, виділення з статевих шляхів*; часто — інфекції органів малого тазу, кісти яєчників, дисменорея, біль у молочних залозах**, нагрубання молочних залоз, експульсія ВТС (повна або часткова); рідко — перфорація матки (включаючи пенетрацію).
З боку психіки: часто — пригнічений настрій, депресія.
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — мігрень.
З боку ШКТ: дуже часто — болі в животі, болі в області малого тазу; часто — нудота.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — акне, гірсутизм; нечасто — алопеція, свербіж, екзема.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто — біль у спині**.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже часто — зміна обсягу крововтрати, включаючи збільшення та зменшення інтенсивності кровотеч, мажучі кров'янисті виділення, олігоменорея, вульвовагініт*, виділення з статевих шляхів*; часто — інфекції органів малого тазу, кісти яєчників, дисменорея, біль у молочних залозах**, нагрубання молочних залоз, експульсія ВТС (повна або часткова); рідко — перфорація матки (включаючи пенетрацію).
Передозування
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Лікарняна взаємодія
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Лікарська форма
Таблетки, фасовані в блістери. Кожна таблетка містить від 0,75 до 1,5 мг левоноргестрелу
