Ралотекс

Ralotex

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Арипипразол (Aripiprazolum)

Фармакологическая группа

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Из этой же фармакологической группы

Клозапин, Абилифай, Трифлуoперазин, Лепонекс, Клозастен, Клозалан

Рецепт

Фармакологическое действие

Антипсихотическое, нейролептическое.

Фармакодинамика

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5-НТ1А-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ2А-серотониновых рецепторов.

В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5НТ1А- и 5НТ2А-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D4-дофаминовым, 5НТ2С- и 5НТ7-серотониновым, α1- адренорецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием значительной аффинности к мускариновым рецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола объясняются взаимодействием с другими типами рецепторов (не дофаминовыми и серотониновыми).

Применение арипипразола внутрь в дозах от 0,5 до 30 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев в течение 2 нед приводит к дозозависимому снижению связывания 11С-раклоприда, лиганда D2/D3-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой, по данным позитронно-эмиссионной томографии.

Фармакокинетика

Абсорбция. Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая Cmax в плазме крови через 3–5 ч. Прием жирной пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87%. Css достигается через 14 дней.

Распределение. Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся Vd  — 4,9 л/кг, что говорит об интенсивном внесосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола и дегидроарипипразола связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Биотрансформация. Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол подвергается интенсивному метаболизму в печени тремя способами: дегидрирование, гидроксилирование и N-дезалкилирование. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов СYР3А4 и СYР2D6, а N-дезалкилирование — с участием изофермента СYР3А4. Арипипразол является основным компонентом лекарства в плазме крови. AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 40% от AUC арипипразола в плазме крови.

Элиминация. Средний T1/2 составляет примерно 75 ч у быстрых метаболизаторов изофермента СYР2D6 и примерно 146 ч у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола — 0,7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения печенью. После однократного приема дозы меченого 14С арипипразола примерно 27% дозы было выделено почками и примерно 60% через кишечник. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 10–17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции различий по массе тела, поэтому коррекция дозы не требуется.

Пожилой возраст. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых добровольцев пожилого и молодого возраста выявлено не было, по данным популяционного фармакокинетического анализа, проведенного среди пациентов с шизофренией, заметного влияния возраста также не отмечалось.

Пол. Отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин, также отсутствуют видимые различия в популяционной фармакокинетике среди пациентов разного пола с шизофренией.

Курение. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола обнаружено не было.

Расовая принадлежность. В исследованиях не было выявлено клинически значимого влияния расовых различий на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек. Были выявлены одинаковые фармакокинетические показатели арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. После однократного приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола. В связи с недостаточностью данных (в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) невозможно сделать окончательные выводы о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Способ применения

Показания

- шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
- биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
- дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к арипипразолу и/или вспомогательным веществам препарата;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу);
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность и нарушение проводимости); цереброваскулярные заболевания и состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств) в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; эпилепсия, заболевания, при которых возможно развитие судорог; повышенный риск гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме средств с м-холиноблокирующей активностью, обезвоживании из-за способности антипсихотиков нарушать терморегуляцию); пациенты с риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; пациенты с ожирением или сахарным диабетом в семейном анамнезе; высокий риск суицида (психозы, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство); возраст 18–24 года в связи с риском суицидального поведения; беременность.

Особые указания

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается в течение от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальные попытки

Склонность к суицидным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Арипипразол следует выписывать в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента, это уменьшит риск передозировки.

Прием антидепрессантов, по данным клинических исследований, повышает риск появления суицидальных мыслей и попыток у пациентов молодого возраста с депрессией и другими психическими расстройствами. В связи с этим, следует соблюдать особую осторожность при применении антидепрессантов, в том числе в виде комбинированной терапии антидепрессантами и арипипразолом для лечения пациентов молодого возраста. У пациентов старше 24 лет не выявлено увеличение частоты развития суицидальных мыслей и поведения под действием антидепрессантов, а у пациентов старше 65 лет отмечалось снижение частоты данного побочного эффекта.

Поздняя дискинезия

Риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне применения арипипразола симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу этого препарата или отменить его. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении нейролептиками, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, потливость и аритмия). Кроме этого, иногда возникают увеличение активности КФК в плазме крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, в том числе арипипразол, должны быть отменены.

Судороги

Как и другие нейролептики, арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или риском их развития.

Психозы, связанные со старческим слабоумием и болезнью Альцгеймера

По результатам плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом, в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины смерти были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные побочные реакции

В тех же исследованиях сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в т.ч. с летальным исходом у пациентов (78-88 лет, средний возраст 84 года). В целом у пациентов, получавших лечение арипипразолом, зарегистрированы цереброваскулярные побочные реакции в 1.3% случаев в сравнении с 0.6% пациентов, получавших плацебо. Это различие не было статистически достоверным. Тем не менее, в одном из этих исследований с фиксированной дозой, отмечено выраженное дозозависимое влияние на повышение частоты развития цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, получавших арипипразол. Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в отдельных случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, пациенты, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), при приеме атипичных нейролептиков должны проводить определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость. Особое внимание следует уделить пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

Повышение массы тела

Увеличение массы тела обычно наблюдается при шизофрении и маниакальных эпизодах на фоне биполярного расстройства и наличии сопутствующих заболеваний. Применение нейролептиков приводит к увеличению массы тела, нездоровому образу жизни и может привести к серьезным осложнениям. По данным постмаркетингового применения арипипразола получены сообщения об увеличении массы тела, как правило, при наличии у пациентов тяжелых факторов риска, таких как сахарный диабет в анамнезе, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза. По данным клинических исследований, применение арипипразола не приводит к клинически значимому увеличению массы тела у взрослых.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Известно, что нейролептики, в том числе арипипразол, могут вызывать временные изменения картины крови — лейкопению, нейтропению, а также агранулоцитоз. Факторами риска развития являются низкое количество белых кровяных телец у пациента до начала лечения, а также вызванные другими лекарственными препаратами лейкопения и нейтропения. Следует регулярно контролировать картину крови у таких пациентов, особенно в первые месяцы лечения арипипразолом. При клинически значимом снижении концентрации белых кровяных телец неясной этиологии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата арипипразола.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления повышенной температуры тела или других признаков инфекции с целью немедленного начала соответствующего лечения. При тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 1000/мм3) лечение арипипразолом прерывают до нормализации картины крови.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития ортостатической гипотензии арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости в анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, терапия гипотензивными средствами).

Нарушение проведения (удлинение интервала QT)

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT арипипразол, как и другие нейролептики, следует применять с осторожностью.

Когнитивные и двигательные расстройства

Как и другие нейролептики, арипипразол может вызывать когнитивные и двигательные расстройства. В частности, в клинических исследованиях арипипразола отмечались случаи сонливости и заторможенности. Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и опасными механизмами.

Нарушение терморегуляции

Известно, что нейролептики могут вызывать нарушение терморегуляции. Это следует учитывать при назначении арипипразола пациентам, у которых существует повышенный риск перегревания вследствие интенсивной физической нагрузки, высокой температуры окружающей среды, приема препаратов, обладающих м- холиноблокирующей активностью, обезвоживания.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационная пневмония. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Риск развития венозной тромбоэмболии

Применение нейролептиков, в том числе арипипразола, может быть связано с риском развития венозной тромбоэмболии. В связи с этим следует выявлять факторы риска развития данного осложнения перед назначением арипипразола, а также во время лечения данным препаратом. В случае необходимости следует применять меры по предотвращению развития венозной тромбоэмболии.

Патологическое влечение к азартным играм

По данным постмаркетингового применения арипипразола отмечены случаи развития патологического влечения к азартным играм, вне зависимости от того играли ли пациенты ранее в азартные игры. Пациенты с влечением к азартным играм в анамнезе подвергаются повышенному риску и должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении арипипразола следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами в плацебо-контролируемых клинических исследованиях являются акатизия и тошнота, каждое из которых наблюдалось у более 3% пациентов, принимающих арипипразол.

Нежелательные реакции (НР) классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты возникновения, НР представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота возникновения НР в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о них были спонтанными. Поэтому частота этих НР указана как "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические реакции (например, анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая вздутие языка, отек языка, отек лица, зуд или крапивница).

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гиперпролактинемия; частота неизвестна - диабетическая гиперосмолярная кома, диабетический кетоацидоз, гипергликемия.

Нарушения обмена веществ и питания: часто - сахарный диабет; нечасто - гипергликемия; частота неизвестна - гипонатриемия, анорексия, уменьшение массы тела, увеличение массы тела.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, беспокойство; нечасто - депрессия, повышенная сексуальность; частота неизвестна - попытка самоубийства, суицидальные мысли и совершенное самоубийство, патологическое пристрастие к азартным играм, агрессия, возбуждение, нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, головная боль, седативный эффект, сонливость, головокружение; нечасто - поздняя дискинезия, дистония.; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), большой судорожный припадок, серотониновый синдром, нарушение речи.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - диплопия.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия; частота неизвестна - внезапная смерть, полиморфная желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала QТ, желудочковая аритмия, остановка сердца, брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - венозная тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен), повышение АД, обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота; частота неизвестна - аспирационная пневмония, ларингоспазм, ротоглоточная дисфагия.

Нарушении со стороны ЖКТ: часто - запор, диспепсия, тошнота, гиперсекреция слюны, рвота: частота неизвестна - панкреатит, дисфагия, диарея, дискомфорт в области живота, дискомфорт в области желудка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности ГГТ, увеличение активности ЩФ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - сыпь, фоточувствительность, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз, боль в мышцах, ригидность.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - недержание мочи, задержка мочи.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - приапизм.

Общие расстройства: часто - усталость; частота неизвестна - нарушения температурной регуляции (например, гипотермия, пирексия), боль в грудной клетке, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня гликированного гемоглобина, колебания уровня глюкозы в крови, повышение активности КФК.

Передозировка

В клинических исследованиях описаны случайные и умышленные передозировки арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом.

Симптомы: летаргия, повышение артериального давления, сонливость, тахикардия, потеря сознания. У госпитализированных пациентов не выявлены клинически значимые изменения основных физиологических показателей, лабораторных параметров и электрокардиограммы (ЭКГ).

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг). К потенциально опасным симптомам передозировки относятся экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение: контроль за жизненно-важными функциями, ЭКГ (для выявления возможной аритмии), поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация. эффективная вентиляция легких. активированный уголь, симптоматическое лечение, тщательное медицинское наблюдение до исчезновения симптомов. Данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, благоприятный эффект этого метода маловероятен, так как арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Механизм действия арипипразола связан с влиянием на ЦНС, что необходимо учитывать при одновременном применении с другими лекарственными средствами, обладающими центральным действием.

Обладая антагонистическим действием в отношении α1-адренорецепторов, арипипразол может усиливать эффект гипотензивных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола и лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или нарушающих электролитный баланс.

Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, он не вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови.

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов фамотидин, вызывающий мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, уменьшает скорость всасывания арипипразола, однако это не оказывает влияния на клинический эффект арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы изоферментов CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) оказывали влияние на фармакокинетику арипипразола, поэтому следует уменьшать дозы арипипразола при применении его в различных сочетаниях с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (см. "Режим дозирования"). При одновременном применении арипипразола и слабых ингибиторов изоферментов CYP3A4 (дилтиазем, эсциталопрам) или CYP2D6 можно ожидать небольшое увеличение концентрации арипипразола в плазме крови.

В связи с тем, что изофермент CYP1A не участвует в метаболизме арипипразола, курение не оказывает влияние на фармакокинетику и эффект арипипразола.

При приеме арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, метаболизм арипипразола усиливается, поэтому доза арипипразола должна быть скорректирована (см. "Режим дозирования"). Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола в условиях in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курением), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимое влияние на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяли метаболизм с участием изофермента CYP1A2 в условиях in vitro. Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на препараты, метаболизируемые с участием этих изоферментов.

При одновременном применении арипипразола (10-30 мг/сут) и ламотриджина (100—400 мг/сут) у пациентов с биполярным расстройством не было изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекция его дозы не требуется. Арипипразол не оказывал влияние на фармакокинетику эсциталопрама и венлафаксина у здоровых добровольцев, поэтому коррекция доз этих препаратов не требуется при одновременном применении с арипипразолом.

При применении у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола одновременно с флуоксетином (20-40 мг/сут), пароксетином (37.5-50 мг/сут) или сертралином (2-20 мг/сут) значительных изменений концентрации антидепрессантов в плазме крови не выявлено.

Употребление алкоголя во время лечения арипипразолом может усиливать седативное действие препарата, поэтому его следует избегать.

Форма выпуска

Таблетки 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг.
По 7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной/ поливинилиденхлоридной светозащитной и фольги алюминиевой.
2, 4, 7, 8 или 14 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток и 1, 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.