allmed.pro
Вальпроевая кислота
Acidum valproicum
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синонимы)
Действующее вещество
Фармакологическая группа
Из этой же фармакологической группы
Рецепт
Международный:
Rp.: Acidi valproici 0,3
D.t.d. № 30 in tab.
S.: Внутрь, по 1 таблетке 3 раза в день во время еды
Rp.: Tab. Acidi valproici 0,5 № 30
D.S.: Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в день, во время еды
Россия:
Рецептурный бланк 107-1/у
Фармакологическое действие
Миорелаксирующее, противоэпилептическое, седативное.
Фармакодинамика
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность в отношении различных типов эпилепсий.
Вальпроевая кислота и ее соль, вальпроат натрия, являются производными группы жирных кислот. Основной механизм действия связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (Cmin) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (Сmax) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Тmax) составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная концентрация (Css) достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мкг/мл ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития отравления. При плазменной концентрации свыше 159 мкг/мл требуется снижение дозы препарата.
Распределение
Объем распределения вальпроевой кислоты зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг массы тела или, у пациентов молодого возраста, 0,13–0,19 л/кг массы тела.
Связь с белками плазмы крови (в основном, с альбумином) — высокая, достигает 90–95% и является дозозависимой и насыщаемой. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой форме почечной недостаточности концентрация терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.
При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная и связанная с белками плазмы крови фракции) может как не меняться, так и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость и в ткани головного мозга. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от таковой в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко. При достижении Css концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов. Метаболиты, образовавшиеся после омега-окисления, обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на интенсивность, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма таких веществ как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
После конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
Период полувыведения (Т1/2) составляет 15–17 ч. При одновременном приеме вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т1/2 уменьшается, выраженность этих изменений зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
При передозировке наблюдается удлинение Т1/2 до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Другие группы пациентов
Значения Т1/2 у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с проявлениями печеночной недостаточности Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.
При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом на фоне приема препарата в неизменной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты.
Таблетки вальпроевой кислоты в форме пролонгированного действия по сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, в эквивалентных дозах характеризуются следующим:
- отсутствием времени задержки всасывания после приема;
- продленной абсорбцией;
- идентичной биодоступностью;
- меньшим значением Сmax (снижение Сmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;
- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.
Способ применения
Для взрослых:
Внутрь, не раздавливая и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.
Препарат «Вальпроевая кислота» предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше 6 лет из‑за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку можно делить на несколько частей.
Препарат Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Режим дозирования при эпилепсии
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу препарата, особенно во время беременности. Суточная доза должна подбираться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.
В связи с тем, что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы, плазменными концентрациями и терапевтическим эффектом препарата, оптимальную дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл (300–700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5–10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):
- для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1200–2100 мг).
Несмотря на то, что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
В случае если эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз, их можно увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 недель. Учитывая это обстоятельство, не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше указанного срока.
Суточная доза препарата может быть разделена на 1–2 приема, предпочтительно во время еды.
Однократное применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Большинство пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм непролонгированного действия, могут быть переведены на таблетки пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней), при этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические препараты, рекомендован постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель. При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Не следует резко прекращать прием другого противоэпилептического препарата.
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность микросомальных ферментов печени, следует в течение 4–6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты, и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно
Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах
Взрослые
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности.
Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднесуточная доза составляет 1000–2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.
Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.
Применение препарата у пациентов особых групп
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины
Лечение препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Пожилые пациенты
Хотя у пожилых пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пожилых пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), во избежание возможных ошибок в подборе дозы.
Для детей:
Режим дозирования при эпилепсии
Средние суточные дозы (при длительном применении):
- для детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (600–1200 мг);
- для подростков (масса тела 40–60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1000–1500 мг);
Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах
Эффективность и безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Показания
У взрослых:
- Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.
У детей:
- Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;
- Острый гепатит;
- Хронический гепатит;
- Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников;
- Тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
- Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
- Печеночная порфирия;
- Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы);
- Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины)
- Установленный первичный системный дефицит карнитина с нескорректированной гипокарнитинемией
- Геморрагический диатез, тромбоцитопения;
- Одновременное применение с мефлохином;
- Одновременное применение с препаратами Зверобоя продырявленного;
- Период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения
- Период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
- Женщины с сохранённым детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности
- Детский возраст до 6 лет.
С осторожностью:
- При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе;
- При врожденных ферментопатиях;
- При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
- При почечной недостаточности (требуется коррекция доз);
- При гипопротеинемии;
- При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
- При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
- При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);
- При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина
- При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
- При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);
- У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты);
- При одновременном применении с эстроген-содержащими препаратами.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.
Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.
В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).
У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.
Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.
Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.
Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.
Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.
Дерматологические реакции: алопеция.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Передозировка
Симптомы
Клинически острая массивная передозировка обычно протекает в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывались единичные случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.
При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.
Лечение
Неотложная помощь в стационаре должна быть следующая: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным назначение активированного угля, в том числе его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза, необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях положительный эффект давал прием налоксона. В очень тяжелых случаях используют гемодиализ и гемоперфузию.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.
При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.
При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.
При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.
При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T1/2.
При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.
При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).
При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.
Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.
Форма выпуска
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг, 500 мг.
По 30 или 100 таблеток во флаконы с влагопоглотителем в крышке для лекарственных средств из пластика.
Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
