Эмтрицитабин

Emtricitabinum

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Эмтрицитабин (Emtricitabinum)

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Из этой же фармакологической группы

Азидотимидин, Валганцикловир, Криксиван, Диданозин, Саквинавир, Невирапин

Рецепт

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика

Эмтрицитабин - это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, проявляющий активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин подвергается фосфорилированию клеточными ферментами с формированием эмтрицитабин-5'-трифосфата, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к обрыву цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабин 5'трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ℰ- полимеразы ДНК и митохондриальной у-полимеразы ДНК.

In vitro эмтрицитабин не оказывал цитотоксического влияния на периферические мононуклеары крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки предшественники костного мозга. In vitro и in vivo не было получено данных о митохондриальной токсичности.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (колонии MAGI-CCR5) и мононуклеарных клетках периферической крови. 50% ингибирующая концентрация (ЕС50) эмтрицитабина находилась в пределах от 0,0013 до 0,5 ммоль/л. В исследованиях эмтрицитабина в комбинации с ингибиторами протеазы, нуклеозидными, нуклеотидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался дополнительный синергетический эффект. Большая часть этих комбинаций у человека не изучалась.

При изучении активности в отношении лабораторных штаммов вируса гепатита В (ВГВ) ЕС50 эмтрицитабина находилась в пределах от 0,01 до 0,04 ммоль/л.

Резистентность.

Резистентность ВИЧ-1 к эмтрицитабину обусловлена мутацией гена обратной транскриптазы в кодоне 184, приводящей к замене метионина на валин. Данная мутация ВИЧ-1 наблюдалась как in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

Резистентные к эмтрицитабину штаммы вируса демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) (зидовудину, ставудину, тенофовиру, абакавиру, диданозину), всем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) и всем ингибиторам протеазы. Штаммы вируса, резистентные к зидовудину, диданозину и ННИОТ сохраняли чувствительность к эмтрицитабину (EC50=0,002 ммоль/л - 0,08 ммоль/л).

Дети

Большинство младенцев и детей старше 4 месяцев достигало или поддерживало полную супрессию РНК ВИЧ-1 в плазме (89% пациентов достигли уровня HIV РНК < 400 копий / мл и 77% пациентов достигли уровня вирусной нагрузки < 50 копий / мл) в течение 48 недель терапии.

Клинический опыт применения эмтрицитабина у детей младше 4 месяцев отсутствует.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального введения эмтрицитабин быстро всасывается, достигая пика концентрации через 1-2 часа. После многократного перорального приема 200 мг эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами устойчивая максимальная плазменная концентрация эмтрицитабина (Сmах) составила 1,8±0,7 мкг/мл, минимальная концентрация (Cmin) составила 0,09±0,07 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) составила 10,0±3,1 мкг/мл. Стабильные концентрации препарата в плазме были приблизительно в 4 раза выше значений ЕС90 противовирусной активности в отношении ВИЧ in vitro.

При пероральном применении эмтрицитабина в виде капсул натощак абсолютная биодоступность составляет 93%.

Влияние пищи на всасывание

Капсулы эмтрицитабина можно принимать вне зависимости от приема пищи. При совместном приеме капсул эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась.

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. Среднее соотношение концентраций препарата в плазме и крови составляет примерно 1,0. Среднее соотношение концентраций препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4,0.

Кажущийся объем распределения эмтрицитабина после внутривенного введения составил 1,4 ±0,3 л/кг, что свидетельствует о распределении препарата как во внутри-, так и во внеклеточных жидкостях.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что эмтрицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP450. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками: 86% введенной дозы обнаруживается в моче; 14% - в кале. 13% введенной дозы обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет 307 мл/мин (4,03 мл/мин/кг). После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Линейность/ нелинейность

При однократном или многократном приеме в диапазоне доз от 25 до 200 мг фармакокинетические параметры эмтрицитабина находились в пропорциональной зависимости от дозы.

Внутриклеточная фармакокинетика

В клиническом исследовании внутриклеточный период полужизни эмтрицитабинтрифосфата в мононуклеарах периферической крови составлял 39 часов. Уровень внутриклеточного трифосфата увеличивался соответственно дозе и достигал плато в дозах 200 мг или больше.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол

Хотя средние значения Сmах и Cmin были примерно на 20% выше, а среднее значение AUC было на 16% выше у женщин по сравнению с мужчинами, данные различия клинически не значимы.

Раса

При использовании эмтрицитабина не было зарегистрировано фармакокинетических различий среди представителей разных расовых групп.

Пожилой возраст

Данные по фармакокинетике эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Заболевания печени

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью, не инфицированных вирусом гепатита В, не изучалась. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с хроническим гепатитом В сходны с параметрами, определяемыми у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Детский возраст

Фармакокинетика эмтрицитабина у детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сопоставима с таковой у взрослых. Средние значения AUC у 77 человек (младенцы, дети и подростки), получавших эмтрицитабин в капсулах 200 мг, не отличались от средних значений AUC (10 мкг•ч/мл) у 20 взрослых, получавших эмтрицитабин в капсулах 200 мг один раз в сутки.

Заболевания почек

При исследовании фармакокинетического профиля эмтрицитабина у 30 больных с различной степенью почечной недостаточности (> 80 мл/мин - нормальная функция почек, без снижения СКФ; 50-80 мл/мин - легкое снижение СКФ; 30-49 мл/мин - умеренное снижение СКФ; < 30 мл/мин - тяжелое снижение СКФ; < 15 мл/мин - терминальная почечная недостаточность, требующая проведение гемодиализа), не инфицированных ВИЧ, было показано, что значения плазменной концентрации и AUC препарата обратно пропорциональны уровню клиренса креатинина. Так, у пациентов с нормальной функцией почек среднее значение ± стандартное отклонение концентрации эмтрицитабина составило 11,8 ± 2,9 мкг•ч/мл, у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью снижения СКФ - 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7, 34,0 ± 2,1 мкг•ч/мл соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, около 30% введенной дозы эмтрицитабина обнаруживалось в диализате в течение 3-часового периода диализа, который был начат через 1,5 часа после приема эмтрицитабина (скорость кровотока 400 мл/мин и скорость потока диализата приблизительно 600 мл/мин).

Способ применения

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- период лактации;
- дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:
- пожилой возраст;
- почечная недостаточность с КК меньше 50 мл/мин.

Особые указания

Общие

Эмтрицитабин не рекомендуется применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ. Препарат должен применяться только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Отсутствует опыт применения эмтрицитабина у пациентов с неэффективностью текущего режима терапии или с неэффективностью нескольких режимов терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении нового режима терапии пациентам с неэффективностью ранее проведенной терапии.

Одновременное применение с другими препаратами

Эмтрицитабин противопоказно назначать одновременно с комбинированными препаратами, которые содержат в своем составе эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ инфекции, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Передача ВИЧ инфекции

Несмотря на то, что эффективное подавление репликации ВИЧ на фоне антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин выводится из организма преимущественно посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендуется увеличивать интервал введения препарата. Клиническая оценка безопасности и эффективности терапии эмтрицитабином с увеличенным интервалом приема препарата не проводилась.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эмтрицитабина с препаратами, выведение которых происходит путем активной канальцевой секреции из-за возможного риска повышения концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, экскретирующихся почками

Вес и показатели метаболизма.

При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Данные изменения частично могут быть обусловлены другими заболеваниями и образом жизни. Мониторирование концентрации липидов и глюкозы должно осуществляться в соответствии с актуальными рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Коррекция нарушений липидного обмена проводится в соответствии с клиническими рекомендациями.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное клиническое и лабораторное наблюдение.

В случае обострения заболеваний печени у таких пациентов должна быть рассмотрена возможность прерывания или отмены препарата.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ)

In vitro эмтрицитабин активен против вируса гепатита В. Тем не менее, малоизученными остаются вопросы об эффективности и безопасности эмтрицитабина при применении у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Применение эмтрицитабина у пациентов с хроническим гепатитом В может привести к развитию YMDD-мутаций, которые также наблюдаются при терапии ламивудином. YMDD-мутации обуславливают резистентность к эмтрицитабину и ламивудину.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется проведение обследования на наличие хронического гепатита В.

Коинфицированные ВИЧ/ВГВ пациенты должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере нескольких месяцев

после прекращения лечения эмтрицитабином в связи с риском обострения гепатита. Обострение гепатита наблюдалось после прекращения лечения эмтрицитабином у пациентов с инфекцией ВГВ- без сопутствующей ВИЧ-инфекции и проявлялись, помимо повторного обнаружения ВГВ ДНК, повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. У некоторых из этих пациентов реактивация ВГВ была ассоциирована с тяжелым поражением печени, включая декомпенсацию и печеночную недостаточность. Не достаточно доказательств того, что повторное назначение эмгрицитабина эффективно при обострении гепатита. У пациентов с тяжелым поражением печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения терапии может привести к декомпенсации функции печени.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом начало антиретровирусной терапии может спровоцировать обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может приводить к развитию тяжелых состояний, усугублению симптоматики. Как правило, подобные реакции наблюдались в течение нескольких первых недель и месяцев после начала антиретровирусной терапии. Сообщалось о развитии цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции, пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует обследования и при необходимости лечения.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса) возникновение которых происходило на фоне восстановления иммунитета. Однако время появления данных заболеваний значительно варьирует и может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с тяжелой ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Митохондриальная дисфункция

Было показано, что аналоги нуклеоз(т)идов могут в различной степени оказывать влияние на функции митохондрий, в наибольшей степени это относится к ставудину, дидаозину и зидовудину. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ- негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов (в основном режимы, содержащие зидовудин). Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Редко сообщалось о неврологических нарушениях, которые развивались позднее (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ- негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательными клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению ВИЧ-положительными беременными женщинами антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Пожилые пациенты

Применение эмтрицитабина не изучалось у пациентов в возрасте старше 65 лет. Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств

Дети

Помимо нежелательных реакций, наблюдавшихся у взрослых, в рамках клинических исследований у детей чаще наблюдалась анемия и нарушение пигментации кожи. Недостаточно данных для оценки эффективности эмтрицитабина в качестве профилактики передачи вируса от матери ребенку, а также лечения ВИЧ-инфицированных новорожденных детей.

Информация для пациентов

Во избежание осложнений эмтрицитабин применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Пациентов следует информировать о том, что терапия эмтрицитабином не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Не проводились специального исследования влияния эмтрицитабина на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Однако, при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и другими механизмами, необходимо принимать во внимание его общее состояние и характер нежелательных реакций, связанных с приемом препарата. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении эмтрицитабином, при возникновении которого следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Побочные действия

Со стороны системы крови и органов кроветворения: часто — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Нарушения психики: часто — бессонница, патологические сновидения.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.

Со стороны кожных покровов: часто — везикулобуллезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, нарушение окраски кожи (гиперпигментация); нечасто — ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — повышение активности креатинкиназы.

Прочие: боль, астения.

Передозировка

Применение эмтрицитабина в дозе 1200 мг сопровождалось развитием нежелательных реакций.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления возможных признаков интоксикации. В случае необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия.

С помощью гемодиализа выводится около 30% эмтрицитабина в течение 3-часового периода гемодиализа. Не изучена возможность выведения эмтрицитабина с помощью перитонеального диализа.

Лекарственное взаимодействие

Исследование возможных лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых. In vitro эмтрицитабин не подавлял метаболизм препаратов, который осуществляется через одну из изоформ цитохрома CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, отвечающий за процесс глюкуронизации. На основании этих данных, полученных в экспериментах in vitro, и известного пути выведения эмтрицитабина возможность потенциального взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами через систему цитохрома CYP450 представляется незначительной.

При назначении эмтрицитабина в комбинации с зидовудином, индинавиром, ставудином, фамцикловиром и тенофовира дизопроксил фумаратом не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий указанных препаратов и эмтрицитабина. Эмтрицитабин выводится преимущественно посредством гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Эффекты одновременного назначения эмтрицитабина с препаратами, выведение которых происходит почками, или препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, за исключением фамцикловира и тенофовир дизопроксил фумарата, не изучалось. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками.

Противопоказано одновременное применение эмтрицитабина с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также ламивудин для лечения ВИЧ-инфекции.

Форма выпуска

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, со светло-голубой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 137.75 мг, кросповидон - 7 мг, магния стеарат - 1.75 мг, повидон - 3.5 мг.

Состав желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый голубой (Е 133).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.