Комбисарт

Combisart

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях

Фармакодинамика

Комбисарт содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан к классу антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает снижение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения препарата в терапевтических дозах пациентам с АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтрующейся фракции или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на максимальную скорость нарастания давления в левом желудочке (dP/dt) или на конечное диастолическое АД, или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечают.
Наблюдали позитивные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.
Валсартан. Валсартан является активным, мощным и специфическим АРА ІІ, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сходство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который преобразует ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение АРА II, как правило, не сопровождается кашлем. Из исследований, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, известно, что частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р<0,05) у пациентов, получавших лечение валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после применения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект, как правило, достигается в течение 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению АГ или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класса по NYHA). Более значимый эффект достигался у пациентов, не применявших ингибиторы АПФ (иАПФ) или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 ч.

Фармакокинетика

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин. Всасывание. После внутреннего применения амлодипина в терапевтических дозах отдельно Сmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг массы тела. У пациентов с эссенциальной АГ приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с T½ приблизительно 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан. Всасывание. После приема препарата внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме крови — время), приблизительно на 40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для участников группы, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, применявших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином в сыворотке крови.
Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (T½a <1 ч и Т½b примерно 9 ч). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). T½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения лекарственного средства Комбисарт Сmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при применении в отдельных таблетках.
Особые популяции
Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов младшего и лиц пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и удлинению T½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо придерживаться осторожности при повышении дозы.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Относительно соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция валсартана (определена по значениям AUC) в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени необходима осторожность при применении препарата.

Способ применения

Показания

ПрепаратКомбисартназначается при эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к активной субстанции, производных дигидропиридина или к любой из вспомогательных веществ препарата.
- Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
- Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мг / мин / 1,73 м 2); также препарат противопоказан пациентам, которые находятся на диализе.
- Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов АПФ (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг / мин / 1,73 м 2 ).
- Беременность или планирование беременности
- Тяжелая гипотензия.
- Шок (включая кардиогенный шок).
- Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
- Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

Особые указания

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Побочные действия

• Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность;
• Со стороны органа зрения: нарушения зрения, ослабление зрения;
• Со стороны психики: возбуждение;
• Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации, головокружение, сонливость, постуральноe головокружение, парестезия;
• Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение, шум в ушах;
• Со стороны сердца: тахикардия, ощущение сердцебиения, обморок;
• Со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия;
• Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле и гортани;
• Со стороны питания и метаболизма: гипокалиемия, анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия;
• Со стороны пищеварительного тракта: абдоминальный дискомфорт и боль в верхней части живота, запор, диарея, тошнота, сухость во рту;
• Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема, повышенная потливость, крапивница, экзантема, зуд;
• Со стороны костно-мышечной системы: припухлость суставов, боль в спине, артралгия, мышечные судороги, ощущение тяжести;
• Со стороны почек и мочевыделительной системы: ускоренное мочеиспускание, повышенное выделение мочи;
• Со стороны репродуктивной системы: нарушение эректильной функции;

Передозировка

Симптомы. До настоящего времени отсутствует опыт передозировки лекарственного средства Комбисарт. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Имеются данные о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой лекарственного средства Комбисарт, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей пациента, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Лекарственное взаимодействие

Межлекарственные взаимодействия. Исследований межлекарственных взаимодействий препарата Комбисарт с другими лекарственными средствами не проводили.
Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых требуется внимательность
Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление нежелательных гипотензивных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, применяющиеся для лечения при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Одновременное применение не рекомендуется
Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может быть повышена, что приведет к усилению выраженности гипотензивного эффекта.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимательность
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.
Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum). При сопутствующем применении известных индукторов CYP 3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно при мощных индукторах CYP 3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum).
Симвастатин. Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.
Дантролен (инфузии). У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска возникновения гиперкалиемии рекомендуется избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимательность
Другие. Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Одновременное применение не рекомендуется
Литий. При одновременном применении лития с иАПФ или АРА II, включая валсартан, отмечали обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при сочетанном применении с Комбисартом и диуретиками.
Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в сочетании с валсартаном, следует предусмотреть регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимательность
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП. При одновременном применении АРА II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение АРА II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и уровня калия в сыворотке крови.
Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир)
Валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.
Двойная блокада РААС с АРА, иАПФ или алискиреном. Двойная блокада РААС при комбинированном применении иАПФ, АРА или алискирена приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому одновременное применение АРА, включая валсартан, или иАПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м2).
Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке