Миртазапин

Mirtazapine

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Антидепрессивное.

Фармакодинамика

Механизм действия миртазапина, как и других ЛС, эффективных при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), неизвестен.
Данные, собранные в ходе доклинических исследований, предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти исследования показали, что миртазапин действует как антагонист центральных пресинаптических α2-адренергических ингибиторных ауторецепторов и гетерорецепторов — воздействие, которое, как постулируется, приводит к увеличению центральной норадренергической и серотонинергической активности.
Миртазапин является сильным антагонистом 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов и не имеет значительного сродства к рецепторам 5-HT1A и 5-HT1B.

Миртазапин — сильный антагонист H1-гистаминовых рецепторов, и этим свойством можно объяснить его выраженные седативные эффекты.
Миртазапин является умеренным антагонистом периферических альфа-адренергических рецепторов — свойство, которым можно объяснить случающуюся ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось в связи с его применением.

Миртазапин — умеренный антагонист мускариновых рецепторов, и этим свойством можно объяснить относительно низкую частоту антихолинергических побочных эффектов, связанных с его применением.

Фармакокинетика

Миртазапин в форме таблеток быстро и полностью абсорбируется после перорального приема и имеет T1/2 примерно от 20 до 40 ч. Cmax в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Присутствие пищи в желудке минимально влияет как на скорость, так и на степень всасывания и не требует корректировки дозы.

Миртазапин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией (глюкуронид). Данные in vitro на микросомах печени человека показывают, что изоферменты цитохрома CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, тогда как изоферменты CYP3А считаются ответственными за образование метаболитов N-десметил и N-оксид. Абсолютная биодоступность миртазапина составляет около 50%. Выводится преимущественно с мочой (75%) и 15% с фекалиями. Некоторые неконъюгированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но присутствуют в плазме в очень низких количествах. (−)-энантиомер имеет T1/2, который примерно в 2 раза больше, чем у (+)-энантиомера, и, следовательно, достигает уровней в плазме, которые примерно в 3 раза выше, чем у (+)-энантиомера.
Уровни в плазме линейно связаны с дозой в диапазоне доз от 15 до 80 мг. Средний T1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный T1/2, чем мужчины (средний T1/2 37 ч для женщин по сравнению с 26 ч для мужчин). Равновесные уровни миртазапина в плазме достигаются в течение 5 дней с кумуляцией около 50% (коэффициент кумуляции 1,5).
Миртазапин примерно на 85% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 мкг/мл.

Особые группы пациентов
Гериатрия. После перорального приема миртазапина в форме таблеток в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней субъектами разного возраста (диапазон от 25 до 74) пероральный клиренс миртазапина был снижен у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами. Различия были наиболее заметными у мужчин: у пожилых мужчин клиренс был на 40% ниже, чем у молодых мужчин, в то время как у пожилых женщин клиренс был только на 10% ниже, чем у молодых женщин. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам пожилого возраста.

Педиатрия. Безопасность и эффективность миртазапина в педиатрической популяции не установлены.

Пол. Средний T1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный T1/2, чем мужчины (средний T1/2 составляет 37 ч у женщин по сравнению 26 ч у мужчин).

Раса. Клинических исследований для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику миртазапина не проводилось.

Заболевание почек. Распределение миртазапина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Выведение миртазапина коррелирует с клиренсом креатинина. Общий клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с умеренной (Cl креатинина 11–39 мл/мин/1,73 м2) и примерно на 50% у пациентов с тяжелой (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам с нарушением функции почек.

Заболевание печени. После однократного перорального приема миртазапина в дозе 15 мг пероральный клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени.

Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Канцерогенность. Исследования канцерогенности проводились с миртазапином, вводимым с пищей в дозах 2, 20 и 200 мг/кг/сут мышам и 2, 20 и 60 мг/кг/сут крысам. Самые высокие используемые дозы примерно в 20 и 12 раз превышали МРДЧ 45 мг/сут на основе мг/м2 у мышей и крыс соответственно. При приеме высоких доз у самцов мышей увеличивалась частота развития гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы. У крыс наблюдалось увеличение гепатоцеллюлярной аденомы у самок при средних и высоких дозах и гепатоцеллюлярных опухолей и фолликулярной аденомы/цистаденомы и карциномы щитовидной железы у самцов при высокой дозе. Данные предполагают, что вышеуказанные эффекты могут быть опосредованы негенотоксическими механизмами, значение которых для человека неизвестно.
Дозы, использованные в исследовании на мышах, могли быть недостаточно высокими, чтобы полностью охарактеризовать канцерогенный потенциал миртазапина в форме таблеток.
Мутагенность. Миртазапин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств и не вызывал общих повреждений ДНК, что было определено в нескольких тестах на генотоксичность: тест Эймса, тест генной мутации in vitro на клетках V79 китайского хомячка, тест обмена сестринских хроматид in vitro на культуре лимфоцитов кролика, in vivo микроядерный тест на костном мозге у крыс и тест внепланового синтеза ДНК на клетках HeLa.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности у крыс миртазапин применяли в дозах до 100 мг/кг (в 20 раз больше МРДЧ на основе мг/м2). На спаривание и зачатие миртазапин не влиял, но эстральный цикл был нарушен при дозах, которые в 3 или более раз превышали МРДЧ, а доимплантационные потери отмечались при дозах в 20 раз больше МРДЧ.

Клинические исследования, демонстрирующие эффективность
Эффективность миртазапина в форме таблеток для лечения БДР была установлена в 4 плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-III для БДР. Дозу миртазапина титровали в диапазоне доз от 5 до 35 мг/сут. В целом эти исследования продемонстрировали, что миртазапин превосходит плацебо по крайней мере по 3 из следующих 4 показателей: суммарный балл по 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS, шкала Гамильтона для оценки депрессии из 21 пункта), баллы HDRS Depressed Mood Item (пункты пониженного настроения шкалы HDRS),оценка по Clinical Global Impression Severity (CGI ) Severity score (шкала общего клинического впечатления–тяжесть заболевания) и Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга). Преимущество миртазапина над плацебо также было обнаружено для некоторых факторов HDRS, включая фактор тревоги/соматизации и фактор нарушения сна. Средняя доза миртазапина для пациентов, завершивших эти 4 исследования, составляла от 21 до 32 мг/сут. В пятом исследовании аналогичного дизайна была использована более высокая доза (до 50 мг) в день и также была показана эффективность.
Изучение возрастных и гендерных подгрупп популяции не выявило какого-либо отличительного ответа в этих подгруппах.

В более долгосрочном исследовании пациенты, соответствующие критериям БДР по DSM-IV, которые ответили в течение первых 8–12 нед неотложного лечения миртазапином, были рандомизированы для продолжения лечения миртазапином или плацебо на срок до 40 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы был определен как достижение суммарного балла по HAM-D 17 ≤8 и оценки 1 или 2 по шкале CGI при 2 последовательных посещениях, начиная с 6-й недели 8–12 нед в открытой фазе исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли отдельные исследователи. У пациентов, продолжавших лечение миртазапином, частота рецидивов в течение последующих 40 нед была значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Это было продемонстрировано как у пациентов мужского, так и женского пола.

Способ применения

Показания

- депрессивные состояния (в т.ч. ангедония, психомоторная заторможенность, бессонница, раннее пробуждение, снижение массы тела, потеря интереса к жизни, суицидальные мысли и лабильность настроения).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к миртазапину или любому из вспомогательных веществ.
• Одновременный прием миртазапина с ингибиторами моноаминоксидазы ( АО).

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями мозга, с нарушениями функции печени и/или почек, острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, с артериальной гипотензией, при нарушении мочеиспускания, обусловленном доброкачественной гиперплазией предстательной железы, при закрытоугольной глаукоме, при сахарном диабете.

У пациентов с шизофренией миртазапин может вызвать усиление бреда, галлюцинаций. При лечении депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза это состояние может перейти в маниакальную фазу.
Внезапное прекращение приема миртазапина после длительного лечения может вызвать тошноту, головную боль, ухудшение самочувствия.

Следует иметь в виду, что при появлении в период лечения таких симптомов как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит лечение следует прекратить и сделать клинический анализ крови.
При появлении желтухи прием миртазапина следует прекратить.

Не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 недель после их отмены.
Возможно развитие лекарственной зависимости, синдрома отмены.

В период лечения пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя.
Миртазапин не применяют у детей в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения в педиатрической практике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
С осторожностью применять у пациентов, деятельность которых связана с необходимостью высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, заторможенность, эмоциональная лабильность, изменения ментальности, ажитация, тревожность, апатия, галлюцинации, деперсонализация, враждебность, мания, эпилептические припадки, головокружение, вертиго, гиперестезия, судороги, тремор, миоклонус, гиперкинез, гипокинезия.

Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения - гранулоцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: небольшое повышение аппетита и увеличение массы тела; в единичных случаях - отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запоры, повышение аппетита, увеличение массы тела, сухость во рту, жажда, боли в животе; в единичных случаях - повышение активности трансаминаз печени.

Со стороны половой системы: снижение потенции, дисменорея.

Прочие: кожные высыпания, крапивница, гриппоподобный синдром, удушье, отечный синдром, миалгия, боли в спине дизурия.

Передозировка

Симптомы: опыт передозировки миртазапина в форме таблеток очень ограничен. В ходе премаркетинговых клинических исследований было 8 сообщений о передозировке миртазапина отдельно или в комбинации с другими фармакологическими ЛС. Единственный случай смерти от передозировки, зарегистрированный при приеме миртазапина, был при его применении в комбинации с амитриптилином и хлорпротиксеном в клиническом исследовании за пределами США. Исходя из уровней в плазме, принятая доза миртазапина составляла от 30 до 45 мг, в то время как уровни амитриптилина и хлорпротиксена в плазме оказались токсичными. Во всех остальных случаях передозировки в премаркетинговый период было полное восстановление. Признаки и симптомы передозировки включали дезориентацию, сонливость, нарушение памяти и тахикардию. Сообщений об отклонениях ЭКГ, коме или судорогах после передозировки только миртазапина не поступало.
Однако, основываясь на постмаркетинговых отчетах, существует вероятность более серьезных исходов (включая фатальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую, особенно при смешанных передозировках. В этих случаях также сообщалось об удлинении интервала QT и torsade de pointes

Лечение: должно включать общие меры, применяемые при передозировке любого ЛС, эффективного при лечении БДР. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, проводить мониторинг параметров ЭКГ (включая сердечный ритм) и жизненных показателей. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Вызывать рвоту не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей, если оно проводится вскоре после приема внутрь или у пациентов с симптомами. Следует применять активированный уголь. Нет опыта использования форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии или обменного переливания крови для лечения передозировки миртазапина. Специфические антидоты миртазапина неизвестны.

При лечении передозировки необходимо учитывать возможность одновременного приема нескольких ЛС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении миртазапин усиливает седативный эффект производных бензодиазепина.

Описан случай развития гипертонического криза при одновременном применении с клонидином.

При одновременном применении с леводопой описан случай развития тяжелого психоза; с сертралином - случай развития гипомании.

При одновременном применении с этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС этанола и этанолсодержащих препаратов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг. 
По 30 табл. в алюминиевом/ПВХ/ПВДХ-блистере. 1 бл. помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30, 45 мг. 
По 15 табл., в алюминиевом/ПВХ/ПВДХ-блистере. 2 бл. помещают в картонную пачку.