Моноприл

Monopril

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

Вазодилатирующее, гипотензивное, кардиопротективное, натрийуретическое.

Фармакодинамика

Механизм действия
Попадая в организм животных и человека фозиноприл натрия гидролизуется эстеразами до фармакологически активной формы — фозиноприлата, специфического конкурентного ингибитора АПФ.
АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий пептид — ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает снижение его вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к незначительному повышению содержания калия в сыворотке крови.

У 647 пациентов с АГ, получавших фозиноприл в качестве монотерапии, в среднем в течение 29 нед, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови в среднем на 0,1 мЭкв/л. Аналогичное повышение наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию фозиноприлом, включая пациентов, получавших сопутствующую терапию диуретиками. Устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

АПФ идентичен кининазе — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте фозиноприла натрия полностью не выяснена и требует последующего изучения.

Хотя механизм, посредством которого фозиноприл натрия снижает АД, как полагают, заключается в первую очередь в подавлении РААС, фозиноприл натрия оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. Хотя фозиноприл натрия оказывает гипотензивное действие у представителей всех рас, у пациентов негроидной расы с АГ (обычно относящихся к популяции пациентов с АГ с низким уровнем ренина) средний показатель ответа на монотерапию ингибитором АПФ был ниже по сравнению с таковым у пациентов других рас.
Считается, что у пациентов с сердечной недостаточностью положительный эффект фозиноприла натрия обусловлен главным образом подавлением РААС; ингибирование АПФ приводит к снижению как преднагрузки, так и постнагрузки на миокард.

Клиническая эффективность
Активность АПФ в сыворотке крови подавлялась на ≥90% через 2–12 ч после однократного приема доз фозиноприла от 10 до 40 мг. Через 24 ч эффект подавления активности АПФ в сыворотке крови сохранялся на 85%, 93% и 93% в группах приема фозиноприла в дозах 10, 20 и 40 мг соответственно.

АГ
Взрослые пациенты. Применение фозиноприла натрия у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести приводит к снижению АД как в положении лежа, так и в положении стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия наблюдается нечасто, хотя может возникать у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или находящихся на бессолевой диете. Применение фозиноприла натрия в комбинации с тиазидными диуретиками дает более выраженный эффект при снижении АД, чем при применении любого их этих ЛС в качестве монотерапии.
После перорального приема однократных доз 10–40 мг фозиноприла натрия снижение АД наблюдалось в течение 1 ч, а максимальное снижение достигалось через 2–6 ч после приема. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы сохранялся в течение 24 ч. После 4 нед монотерапии в ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести при приеме однократных суточных доз 20–80 мг фозиноприла показатели сАД и дАД в положении лежа или сидя через 24 ч после приема снижались в среднем на 8–9/6–7 мм рт. ст. больше по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Минимальный эффект составлял около 50–60% от пикового диастолического ответа и около 80% от пикового систолического ответа.
В большинстве исследований антигипертензивный эффект фозиноприла натрия усиливался в течение первых нескольких недель повторных измерений. Было показано, что антигипертензивный эффект фозиноприла натрия сохраняется при длительной терапии в течение не менее 2 лет. Резкое прекращение приема фозиноприла натрия не приводит к быстрому повышению АД.
Ограниченный опыт применения фозиноприла в комбинации с БКК или петлевым диуретиком, полученный в ходе контролируемых и неконтролируемых исследований, не выявил каких-либо необычных лекарственных взаимодействий. Другие ингибиторы АПФ оказывали менее выраженный аддитивный эффект с бета-адреноблокаторами, предположительно, потому что оба ЛС снижают АД за счет ингибирования звеньев ренин-ангиотензиновой системы.

Ингибиторы АПФ обычно менее эффективны у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас.
Возраст, пол и масса тела пациентов не оказывают влияния на эффективность фозиноприла натрия.
В ходе исследований по оценке гемодинамических показателей у пациентов с АГ после 3 мес терапии ответные реакции (изменение показателей АД, ЧСС, сердечного индекса и сопротивления легочных сосудов на влияние различных воздействий (например, изометрические упражнения, наклон головы вверх на 45° и умственные нагрузки) не изменялись по сравнению с исходным уровнем, что позволяет предположить, что фозиноприл натрия не оказывает влияния на активность симпатической нервной системы. Снижение системного АД, по-видимому, опосредовано снижением периферического сосудистого сопротивления без рефлекторного влияния на сердце. Аналогичным образом, почечный, висцеральный кровоток, мозговое кровообращение и кровоток скелетной мускулатуры не изменялись по сравнению с исходным уровнем, как и СКФ.
Дети. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием 252 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с АГ или близкими к ВГН показателями АД оценивалось снижение АД при применении низких (0,1 мг/кг), средних (0,3 мг/кг) и высоких (0,6 мг/кг) целевых доз фозиноприла по схеме 1 раз/сут. Дозы фозиноприла в группах лечения средними и высокими дозами титровались до целевых доз в течение 1 нед лечения, а общая продолжительность лечения составляла 4 нед. Максимальная исследуемая доза составляла 40 мг 1 раз/сут. По окончании 4 нед лечения средний показатель снижения сАД по сравнению с исходным уровнем был сходным во всех трех группах лечения. Прекращение лечения фозиноприлом приводило к повышению АД до исходного уровня в течение 2-недельного периода. В целом фозиноприл хорошо переносился.

Сердечная недостаточность
В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 179 пациентов с сердечной недостаточностью, все из которых принимали диуретики и некоторые — дигоксин, пациентам назначались однократные дозы 10, 20 или 40 мг фозиноприла натрия или плацебо. Применение фозиноприла натрия в дозах 20 и 40 мг приводило к резкому снижению показателей давления окклюзии в легочных капиллярах (преднагрузка) и среднего АД и системного сосудистого сопротивления (постнагрузка). 155 из этих пациентов были повторно рандомизированы в отношении приема фозиноприла натрия по схеме 1 раз/сут в дозах 10, 20 или 40 мг в течение дополнительных 10 нед. Измерения гемодинамических параметров, проведенные через 24 ч после приема фозиноприла, показали (относительно исходного уровня) продолжающееся снижение показателей давления окклюзии в легочных капиллярах, среднего АД, давления в правом предсердии и увеличение показателей сердечного индекса и систолического объема крови в группах лечения фозиноприлом в дозах 20 и 40 мг. Тахифилаксии не наблюдалось.

Применение фозиноприла натрия оценивали в ходе 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12–24 нед, включавших в общей сложности 734 пациента с сердечной недостаточностью, получавших фозиноприл натрия в дозах от 10 до 40 мг в сутки. Сопутствующая терапия в 2 из этих 3 исследований включала прием диуретиков и препаратов наперстянки, в 3-м исследовании пациенты получали только диуретики. Результаты всех 3 исследований продемонстрировали статистически значимое преимущество терапии фозиноприлом натрия по сравнению с плацебо по одному или нескольким из следующих показателей: переносимость физической нагрузки (одно исследование), симптомы одышки, ортопноэ и пароксизмальной ночной одышки (два исследования), классификация NYHA (два исследования), госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (два исследования), исключение из исследования в связи с обострением сердечной недостаточности (два исследования) и/или потребность в дополнительном приеме диуретиков (два исследования). Благоприятный эффект сохранялся в течение до 2 лет. Влияние фозиноприла натрия на показатели отдаленной летальности при сердечной недостаточности не оценивалось. Схема приема фозиноприла 1 раз/сут для лечения застойной сердечной недостаточности была единственным режимом дозирования, использовавшимся во время разработки клинических исследований, и определялась на основании результатов измерения гемодинамических параметров.

Фармакокинетика

После перорального приема фозиноприл (пролекарство) всасывается медленно. Абсолютная абсорбция фозиноприла составляет в среднем 36% от пероральной дозы. Основным местом всасывания является проксимальный отдел тонкой кишки (двенадцатиперстная/тощая кишка). Хотя скорость всасывания может замедляться из-за присутствия пищи в ЖКТ, на степень всасывания фозиноприла это практически не влияет.
Фозиноприлат имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (около 99,4%), относительно небольшой Vd и незначительную степень связывания с клеточными компонентами крови. После однократного и многократного перорального приема показатели концентрации в плазме крови, AUC и Cmax прямо пропорциональны дозе фозиноприла. Tmax не зависит от дозы и составляет примерно 3 ч.

После перорального приема радиоактивно меченого фозиноприла 75% радиоактивности в плазме крови присутствовало в виде активного фозиноприлата, 20–30% — в виде глюкуронидного конъюгата фозиноприлата и 1–5% — в виде р-гидроксиметаболита фозиноприлата. Поскольку фозиноприлат не подвергается биотрансформации после в/в введения, предшественником глюкуронида и р-гидроксиметаболитов, по-видимому, является фозиноприл, а не фозиноприлат. У крыс р-гидроксиметаболит фозиноприлата является таким же мощным ингибитором АПФ, как и фозиноприлат; глюкуронидный конъюгат не обладает ингибирующей активностью по отношению к АПФ.
После в/в введения фозиноприлат выводится примерно в равной степени печенью и почками. После перорального приема радиоактивно меченого фозиноприла примерно 50% абсорбированной дозы выводится с мочой, а оставшаяся часть — с калом. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев средний показатель клиренса фозиноприлата после в/в введения составлял от 26 до 39 мл/мин.
У здоровых добровольцев конечный T1/2 в/в дозы радиоактивно меченого фозиноприлата составлял приблизительно 12 ч. У пациентов с АГ с нормальной функцией почек и печени, получавших многократные дозы фозиноприла, эффективный T1/2 для накопленного фозиноприлата составлял в среднем 11,5 ч. У пациентов с сердечной недостаточностью эффективный T1/2 составлял 14 ч.

У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (Cl креатинина 10–80 мл/мин/1,73 м2) клиренс фозиноприлата существенно не отличается от нормы вследствие значительной гепатобилиарной элиминации. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м2) показатель общего клиренса фозиноприлата составляет примерно 50% от такового у пациентов с нормальной функцией почек.

Фозиноприл плохо поддается диализу. Клиренс фозиноприлата при проведении гемодиализа и перитонеального диализа составляет в среднем 2% и 7% соответственно от клиренса мочевины.
У пациентов с печеночной недостаточностью (алкогольный или билиарный цирроз печени) степень гидролиза фозиноприла существенно не снижается, хотя скорость гидролиза может быть замедлена; показатель кажущегося общего клиренса фозиноприлата составляет примерно 50% от такового у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов пожилого возраста (мужского пола) (65–74 года) с клинически нормальной функцией почек и печени не наблюдается значимых различий в фармакокинетических параметрах фозиноприлата по сравнению с таковыми у более молодых пациентов (20–35 лет).
У детей (n=20) в возрасте от 6 до 16 лет с СКФ ≥25 мл/мин при однократном приеме фозиноприла (0,3 мг/кг в виде раствора) средние значения AUC и Cmax фозиноприлата (активной формы фозиноприла) были сходны таковым у здоровых взрослых, получавших фозиноприл в виде раствора в дозе 20 мг (около 0,3 мг/кг для взрослого с массой тела 70 кг). Конечный T1/2 фозиноприлата у детей составлял 11–13 ч, что также сходно с показателями у взрослых.
Было обнаружено, что фозиноприлат проникает через плаценту беременных животных.
Исследования на животных показали, что фозиноприл и фозиноприлат не проникают через ГЭБ.

Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности
При введении фозиноприла с пищей мышам и крысам в течение 24 мес в дозах до 400 мг/кг/сут каких-либо признаков наличия канцерогенного потенциала не наблюдалось. В пересчете на массу тела максимальная доза для мышей и крыс приблизительно в 250 раз превышала максимальную дозу для человека 80 мг при массе тела 50 кг. В пересчете на площадь поверхности тела, у мышей эта доза в 20 раз превышала МРДЧ, у крыс — в 40 раз. У самцов крыс, получавших самую высокую дозу, наблюдалась несколько бóльшая частота возникновения липом брыжейки/сальника.

Ни фозиноприл, ни активный фозиноприлат не продемонстрировали признаков мутагенности в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, анализе прямых мутаций на клетках мышиной лимфомы или конверсии митотического гена. Фозиноприл также не продемонстрировал признаков генотоксичности в микроядерном тесте на мышах in vivo и цитогенетическом исследовании на клетках костного мозга мышей in vivo.

В цитогенетическом исследовании на клетках яичников китайского хомячка фозиноприл увеличивал частоту хромосомных аберраций при тестировании без метаболической активации в концентрации, токсичной для клеток. Однако при более низких концентрациях фозиноприла без метаболической активации или при любой концентрации с метаболической активацией увеличения частоты хромосомных аберраций не наблюдалось.
У самцов и самок крыс при введении фозиноприла в дозах 15 или 60 мг/кг/сут какого-либо негативного влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось. Высокая доза в 60 мг/кг превышала МРДЧ приблизительно в 38 раз в пересчете на массу тела и в 6 раз в пересчете на площадь поверхности тела. До введения суточной токсичной дозы 240 мг/кг у крыс перед спариванием не наблюдалось какого-либо влияния на время спаривания; при этой дозе наблюдалось небольшое увеличение времени спаривания. Эта доза превышала МРДЧ в 150 раз в пересчете на массу тела и в 24 раза в пересчете на площадь поверхности тела.

Способ применения

Показания

- артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными средствами, в частности с тиазидными диуретиками);
- сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек, ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. после приема других ингибиторов АПФ);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение фозиноприла с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ (в т.ч. в анамнезе).

Особые указания

Артериальная гипотензия
У пациентов с неосложненной формой артериальной гипертензии возможно развитие артериальной гипотензии в связи с применением фозиноприла. Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ чаще развивается у пациентов на фоне интенсивного лечения диуретиками, диеты, связанной с ограничением поваренной соли, или при проведении диализа. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для применения фозиноприла после проведения мер по восстановлению ОЦК.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии и в редких случаях к острой почечной недостаточности с летальным исходом. Поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности фозиноприлом необходимо внимательно наблюдать за пациентами, особенно на протяжении первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы фозиноприла или диуретика.
Может потребоваться снижение дозы диуретика у пациентов с нормальным или низким АД, ранее получавших терапию диуретическими средствами или имеющих гипонатриемию. Артериальная гипотензия как таковая не является противопоказанием для дальнейшего применения фозиноприла при хронической сердечной недостаточности. Некоторое снижение системного АД является обычным и желательным эффектом в начале применения при хронической сердечной недостаточности. Степень этого снижения максимальна на ранних этапах лечения и стабилизируется в пределах одной или двух недель от начала лечения. АД обычно возвращается к исходному уровню без снижения терапевтической эффективности.
Перед началом лечения требуется провести анализ проводившейся ранее гипотензивной терапии, степени повышения АД, ограничения рациона по соли и/или жидкости и других клинических обстоятельств. По возможности, следует прекратить проводившуюся ранее гипотензивную терапию за несколько дней до начала лечения. Для уменьшения вероятности возникновения артериальной гипотензии диуретики следует отменить за 2-3 дня до начала лечения. До и во время лечения необходимо контролировать АД, функцию почек, содержание ионов калия, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активность печеночных ферментов в крови.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ должны с особой осторожностью применяться у пациентов с обструкцией путей оттока крови из левого желудочка.

Нарушение функции почек
У пациентов с артериальной гипертензией с одно- или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Необходим контроль функции почек у таких пациентов в первые недели лечения. У некоторых пациентов повышение концентраций азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови (обычно небольшое и преходящее) может наблюдаться даже без очевидного нарушения функции почек при одновременном применении фозиноприла и диуретиков. Может потребоваться снижение дозы фозиноприла.
У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности РААС, поэтому лечение ингибиторами АПФ может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, и в редких случаях приводить к острой почечной недостаточности и летальному исходу.

Трансплантация почки
Опыт применения фозиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Нарушение функции печени
В редких случаях при применении ингибиторов АПФ отмечается синдром, первым проявлением которого является холестатическая желтуха. Затем следует молниеносный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома не изучен. При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечение фозиноприлом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
У пациентов с нарушениями функции печени может отмечаться повышенная концентрация фозиноприла в плазме крови. При циррозе печени (в т.ч. алкогольном) кажущийся общий клиренс фозиноприлата снижен, a AUC приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции печени.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у пациентов с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (СКВ или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз в месяц в первые 3-6 месяцев лечения и в первый год применения фозиноприла у пациентов с повышенным риском нейтропении).

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек
Сообщалось о развитии ангионевротического отека конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки или гортани у пациентов при применении фозиноприла. При отеке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В подобных случаях необходимо прекращение приема фозиноприла и проведение неотложных мероприятий, включая п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) (1:1000), а также принятие других мер неотложной терапии. В большинстве случаев отека лица, слизистой оболочки ротовой полости, губ и конечностей прекращение приема фозиноприла приводило к нормализации состояния; однако иногда требовалось назначение соответствующей терапии.

Отек слизистой оболочки кишечника
Во время приема ингибиторов АПФ редко отмечался отек слизистой оболочки кишечника. Пациенты жаловались на боли в животе (при этом тошноты и рвоты могло не быть), в некоторых случаях отек слизистой оболочки кишечника возникал без отека лица, активность С1-эстеразы была в норме. Симптомы исчезали после прекращения применения ингибиторов АПФ. Отек слизистой оболочки кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.
Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.
У представителей негроидной расы случаи развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ отмечались с большей частотой по сравнению с представителями других рас.
Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил) и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактические реакции во время проведения десенсибилизации
У двух пациентов во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых на фоне приема ингибитора АПФ эналаприла были отмечены жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов данных реакций удалось избежать при помощи своевременного приостановления приема ингибитора АПФ; однако они появились вновь после ненамеренного возобновления приема ингибитора АПФ. Следует проявлять особую осторожность при проведении десенсибилизации пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время проведения ЛПНП-афереза с использованием декстрана сульфата, редко наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно предотвратить, если временно отменять ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран
При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения высокопроточных полиакрилонитриловых диализных мембран (например, AN69), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. В таких случаях необходимо использовать диализные мембраны другого типа или применять гипотензивные средства других классов.

Кашель
При применении ингибиторов АПФ, включая фозиноприл, отмечался непродуктивный, упорный кашель, проходящий после отмены терапии. При появлении кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует рассматривать эту терапию как возможную причину в рамках проведения дифференциального диагноза.

Хирургические вмешательства/общая анестезия
Ингибиторы АПФ могут усиливать антигипертензивное действие средств, применяющихся для проведения общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.
Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Гиперкалиемия
Отмечались случаи повышения содержания ионов калия в сыворотке крови пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. фозиноприл. Группу риска в этом отношении составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 1 типа, а также принимающие калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки или другие лекарственные средства, повышающие содержание ионов калия в сыворотке крови. При необходимости одновременного применения фозиноприла и перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия в плазме крови лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС
Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств различных групп, воздействующих на РААС (двойная блокада РААС), поскольку она ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Этнические различия
Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия

Частота возникновения побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и

Передозировка

Применение фозиноприла перорально в дозе 2600 мг/кг у крыс было связано со значительной летальностью. О случаях передозировки фозиноприла у человека не сообщалось, но наиболее частым проявлением передозировки фозиноприла у человека, вероятно, будет являться артериальная гипотензия.

Лабораторное определение концентрации фозиноприлата и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным методом, и такое определение в любом случае не играет роли в лечении передозировки фозиноприла. Данные, позволяющие предположить возможности физиологических изменений (например, направленных на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение фозиноприла и его метаболитов, отсутствуют. Фозиноприлат плохо выводится из организма как при гемодиализе, так и при перитонеальном диализе.
Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке фозиноприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект фозиноприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку фозиноприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.
У 23 пациентов в возрасте от 6 мес до 6 лет, получивших однократную пероральную дозу фозиноприла 0,3 мг/кг, не наблюдалось каких-либо побочных клинических эффектов.

В опубликованном отчете сообщалось о 20-месячной девочке с массой тела 12 кг, которая проглотила примерно 200 мг фозиноприла натрия. После промывания желудка и приема активированного угля в течение 1 ч после приема фозиноприла наблюдалось выздоровление без осложнений.

Лекарственное взаимодействие

Двойная блокада РААС
В литературе сообщалось, что у пациентов с диагностированным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) ассоциируется с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), при сравнении с применением одного препарата, влияющего на РААС. Двойную блокаду (например, назначение ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном) следует проводить только в отдельных определенных ситуациях, регулярно контролируя функцию почек.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови
Препараты калия, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен), препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышают риск развития гиперкалиемии.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, калиевые, калийсодержащие солезаменители или другие средства, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин), ингибиторы АПФ повышают риск развития гиперкалиемии.

Калийнесберегающие (тиазидные и "петлевые") диуретики
При одновременном применении фозиноприла с диуретиками, особенно в начале терапии диуретиками, а также в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление натрия, или с гемодиализом, может развиться выраженное снижение АД, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла.

Другие гипотензивные лекарственные средства
Гипотензивные препараты, опиоидные анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие фозиноприла.

Препараты лития
У пациентов, получающих фозиноприл одновременно с препаратами лития, возможно повышение концентрации лития в плазме крови и риск развития интоксикации литием (рекомендуется тщательный мониторинг содержание лития в плазме крови).

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут)
Известно, что индометацин и другие НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в дозе, превышающей 3 г/сут, могут снижать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, особенно у пациентов с низкорениновой артериальной гипертензией. У пациентов старше 65 лет, с гиповолемией (в т.ч. при лечении диуретиками), с нарушениями функции почек, одновременное назначение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторов АПФ (в т.ч. фозиноприла) может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности. Обычно данное состояние является обратимым. Следует тщательно контролировать функцию почек у пациентов, принимающих фозиноприл и НПВП.

Гипогликемические лекарственные средства
Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)
Фозиноприл усиливает риск развития лейкопении/агранулоцитоза при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Эстрогены
Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать воду.

Ингибиторы mTOR (mammalion Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)
У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин
У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин
Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)
Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи).
При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена
В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетическое взаимодействие
Одновременное применение антацидов (в т.ч. алюминия или магния гидроксид), а также ветрогонного средства симетикона может снижать абсорбцию фозиноприла, поэтому указанные препараты следует принимать с интервалом не менее 2 ч.
Биодоступность фозиноприла при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином и варфарином не меняется.

Форма выпуска

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, практически без запаха, с риской с одной стороны и гравировкой "609" с другой стороны.
 1 таб. фозиноприл натрия 20 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 126 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, кросповидон - 7 мг, повидон - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 3 мг.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.