Тизанідин
Tisanidin
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Tisanidin" 2 mg
D.t.d. № 30 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі
Rp.: Tab. Tisanidini 0,004 № 30
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі
D.t.d. № 30 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі
Rp.: Tab. Tisanidini 0,004 № 30
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 3 рази на добу, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Міорелаксуючий центральної дії.
Фармакодинаміка
Тизанідин — міорелаксант центральної дії. Основна точка застосування його дії знаходиться в спинному мозку. Стимулюючи пресинаптичні альфа2‑рецептори, він пригнічує вивільнення збуджуючих амінокислот, які стимулюють рецептори до N‑метил‑D‑аспартату (NMDA‑рецептори). Внаслідок цього на рівні проміжних нейронів спинного мозку відбувається пригнічення полісинаптичної передачі збудження. Оскільки саме цей механізм відповідає за надмірний м'язовий тонус, то при його пригніченні м'язовий тонус знижується. На додаток до міорелаксуючих властивостей, тизанідин має також центральний помірно виражений аналгезуючий ефект.
Тизанідин ефективний як при гострому болісному спазмі, так і при хронічній спастичності спінального та церебрального генезу. Знижує спастичність і клонічні судоми, внаслідок чого знижується опір пасивним рухам і збільшується обсяг активних рухів.
Міорелаксуючий ефект (вимірювання за шкалою Ашворта та за допомогою «маятникового» тесту) і побічні дії (зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) і зниження артеріального тиску (АТ)) препарату залежать від концентрації тизанідину в плазмі крові.
Тизанідин ефективний як при гострому болісному спазмі, так і при хронічній спастичності спінального та церебрального генезу. Знижує спастичність і клонічні судоми, внаслідок чого знижується опір пасивним рухам і збільшується обсяг активних рухів.
Міорелаксуючий ефект (вимірювання за шкалою Ашворта та за допомогою «маятникового» тесту) і побічні дії (зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) і зниження артеріального тиску (АТ)) препарату залежать від концентрації тизанідину в плазмі крові.
Фармакокінетика
Всмоктування
При прийомі внутрішньо тизанідин всмоктується швидко і майже повністю. Максимальна концентрація в плазмі крові (Сmax) досягається приблизно через 1 годину після прийому препарату. Через виражений метаболізм при «першому проходженні» через печінку середнє значення біодоступності становить близько 34%.
Cmax тизанідину становить 12,3 нг/мл і 15,6 нг/мл після одноразового і багаторазового прийому тизанідину в дозі 4 мг відповідно.
Розподіл
Середнє значення об'єму розподілу в рівноважному стані при внутрішньовенному введенні становить 2,6 л/кг. Зв'язування з білками плазми становить 30%.
Метаболізм
Тизанідин метаболізується швидко і в значній мірі в печінці (близько 95%) з утворенням неактивних метаболітів. In vitro було показано, що тизанідин в основному метаболізується ізоферментом CYP1A2 системи цитохрому P450.
Виведення
Середнє значення періоду напіввиведення тизанідину з системного кровотоку (Т1/2) становить 2–4 год. Тизанідин виводиться переважно нирками (приблизно 70% дози) у вигляді метаболітів; на частку незміненого речовини припадає близько 4,5%.
Вплив їжі
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику тизанідину (при застосуванні 4 мг у вигляді таблеток або 12 мг у вигляді капсул з модифікованим вивільненням). Незважаючи на те, що значення Cmax зростає на 1/3 при прийомі після їжі, вважається, що це не є клінічно значущим. Істотного впливу на всмоктування (AUC, площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») не відзначається.
Тизанідин у діапазоні доз від 1 мг до 20 мг має лінійну фармакокінетику.
Особливості фармакокінетики тизанідину у окремих груп пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <25 мл/хв) середня максимальна концентрація тизанідину в плазмі крові (Cmax) в 2 рази вища, ніж у здорових добровольців, а кінцевий період напіввиведення (Т1/2) досягає 14 год, що призводить до збільшеної (приблизно в 6 разів) системної біодоступності тизанідину (виміряної по AUC).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Специфічних досліджень у даної категорії пацієнтів проведено не було. Оскільки тизанідин переважно метаболізується в печінці ізоферментом CYP1A2 системи цитохрому, порушення функції печінки може призводити до збільшення системного впливу тизанідину.
Пацієнти старше 65 років
Дані по фармакокінетиці тизанідину у даної групи пацієнтів обмежені.
Залежність від статі та расової приналежності
Стать не впливає на фармакокінетичні параметри тизанідину.
Вплив етнічної та расової приналежності на фармакокінетику тизанідину не вивчався.
При прийомі внутрішньо тизанідин всмоктується швидко і майже повністю. Максимальна концентрація в плазмі крові (Сmax) досягається приблизно через 1 годину після прийому препарату. Через виражений метаболізм при «першому проходженні» через печінку середнє значення біодоступності становить близько 34%.
Cmax тизанідину становить 12,3 нг/мл і 15,6 нг/мл після одноразового і багаторазового прийому тизанідину в дозі 4 мг відповідно.
Розподіл
Середнє значення об'єму розподілу в рівноважному стані при внутрішньовенному введенні становить 2,6 л/кг. Зв'язування з білками плазми становить 30%.
Метаболізм
Тизанідин метаболізується швидко і в значній мірі в печінці (близько 95%) з утворенням неактивних метаболітів. In vitro було показано, що тизанідин в основному метаболізується ізоферментом CYP1A2 системи цитохрому P450.
Виведення
Середнє значення періоду напіввиведення тизанідину з системного кровотоку (Т1/2) становить 2–4 год. Тизанідин виводиться переважно нирками (приблизно 70% дози) у вигляді метаболітів; на частку незміненого речовини припадає близько 4,5%.
Вплив їжі
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику тизанідину (при застосуванні 4 мг у вигляді таблеток або 12 мг у вигляді капсул з модифікованим вивільненням). Незважаючи на те, що значення Cmax зростає на 1/3 при прийомі після їжі, вважається, що це не є клінічно значущим. Істотного впливу на всмоктування (AUC, площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») не відзначається.
Тизанідин у діапазоні доз від 1 мг до 20 мг має лінійну фармакокінетику.
Особливості фармакокінетики тизанідину у окремих груп пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <25 мл/хв) середня максимальна концентрація тизанідину в плазмі крові (Cmax) в 2 рази вища, ніж у здорових добровольців, а кінцевий період напіввиведення (Т1/2) досягає 14 год, що призводить до збільшеної (приблизно в 6 разів) системної біодоступності тизанідину (виміряної по AUC).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Специфічних досліджень у даної категорії пацієнтів проведено не було. Оскільки тизанідин переважно метаболізується в печінці ізоферментом CYP1A2 системи цитохрому, порушення функції печінки може призводити до збільшення системного впливу тизанідину.
Пацієнти старше 65 років
Дані по фармакокінетиці тизанідину у даної групи пацієнтів обмежені.
Залежність від статі та расової приналежності
Стать не впливає на фармакокінетичні параметри тизанідину.
Вплив етнічної та расової приналежності на фармакокінетику тизанідину не вивчався.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Тизанідин має вузький терапевтичний індекс і високу варіабельність концентрації в плазмі крові пацієнтів, тому необхідний ретельний підбір дози. Застосування препарату в початковій дозі 2 мг 3 рази на добу знижує ризик розвитку побічних ефектів.
Препарат приймають внутрішньо.
При болісному м'язовому спазмі
Застосовують у дозі 2 мг або 4 мг 3 рази на добу. У важких випадках можливе додаткове застосування 2 мг або 4 мг (переважно перед сном через можливе посилення сонливості).
При спастичності скелетних м'язів, обумовленій неврологічними захворюваннями
Початкова добова доза не повинна перевищувати 6 мг, розділених на 3 прийоми. Дозу можна підвищувати поступово, на 2–4 мг, з інтервалами від 3–4 до 7 днів. Зазвичай оптимальний терапевтичний ефект досягається при добовій дозі від 12 до 24 мг, розділеній на 3 або 4 прийоми через рівні проміжки часу. Не слід перевищувати дозу 36 мг на добу.
Застосування у пацієнтів старше 65 років
Досвід застосування препарату у пацієнтів віком 65 років і старше обмежений. Рекомендується починати терапію з мінімальної дози з поступовим підвищенням до досягнення оптимального співвідношення переносимості та ефективності терапії.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок
У пацієнтів з порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну менше 25 мл/хв) рекомендована початкова доза — 2 мг 1 раз на добу. Підвищення дози проводять поступово, повільно, з урахуванням переносимості та ефективності. Якщо необхідно отримати більш виражений ефект, рекомендується спочатку збільшити дозу, призначену 1 раз на добу, потім збільшують кратність застосування.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки
Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня протипоказано.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості препарат слід застосовувати з обережністю. Рекомендується починати терапію з мінімальної дози, з поступовим підвищенням до досягнення оптимального співвідношення переносимості та ефективності терапії.
Переривання лікування
При припиненні терапії препаратом, з метою зменшення ризику розвитку рикошетного підвищення артеріального тиску і тахікардії, слід повільно знижувати дозу до повної відміни препарату, особливо у пацієнтів, які отримують високі дози препарату протягом тривалого часу.
Препарат приймають внутрішньо.
При болісному м'язовому спазмі
Застосовують у дозі 2 мг або 4 мг 3 рази на добу. У важких випадках можливе додаткове застосування 2 мг або 4 мг (переважно перед сном через можливе посилення сонливості).
При спастичності скелетних м'язів, обумовленій неврологічними захворюваннями
Початкова добова доза не повинна перевищувати 6 мг, розділених на 3 прийоми. Дозу можна підвищувати поступово, на 2–4 мг, з інтервалами від 3–4 до 7 днів. Зазвичай оптимальний терапевтичний ефект досягається при добовій дозі від 12 до 24 мг, розділеній на 3 або 4 прийоми через рівні проміжки часу. Не слід перевищувати дозу 36 мг на добу.
Застосування у пацієнтів старше 65 років
Досвід застосування препарату у пацієнтів віком 65 років і старше обмежений. Рекомендується починати терапію з мінімальної дози з поступовим підвищенням до досягнення оптимального співвідношення переносимості та ефективності терапії.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок
У пацієнтів з порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну менше 25 мл/хв) рекомендована початкова доза — 2 мг 1 раз на добу. Підвищення дози проводять поступово, повільно, з урахуванням переносимості та ефективності. Якщо необхідно отримати більш виражений ефект, рекомендується спочатку збільшити дозу, призначену 1 раз на добу, потім збільшують кратність застосування.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки
Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня протипоказано.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості препарат слід застосовувати з обережністю. Рекомендується починати терапію з мінімальної дози, з поступовим підвищенням до досягнення оптимального співвідношення переносимості та ефективності терапії.
Переривання лікування
При припиненні терапії препаратом, з метою зменшення ризику розвитку рикошетного підвищення артеріального тиску і тахікардії, слід повільно знижувати дозу до повної відміни препарату, особливо у пацієнтів, які отримують високі дози препарату протягом тривалого часу.
Показання
— спастичний стан скелетної мускулатури, викликаний неврологічними захворюваннями (розсіяний склероз, хронічна мієлопатія, інсульт, дегенеративні захворювання спинного мозку);
— болісний спазм скелетних м'язів, обумовлений ураженням хребта (шийний і поперековий синдроми) або виникаючий після операцій (з приводу грижі міжхребцевого диска або остеоартриту стегна).
— болісний спазм скелетних м'язів, обумовлений ураженням хребта (шийний і поперековий синдроми) або виникаючий після операцій (з приводу грижі міжхребцевого диска або остеоартриту стегна).
Протипоказання
— вагітність;
— період лактації;
— дитячий і підлітковий вік до 18 років;
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю
Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні тизанідину у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, з порушенням функції нирок, у віці старше 65 років, з синдромом вродженого подовження інтервалу QT і при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT (наприклад, цизаприд, амітриптилін, азитроміцин).
— період лактації;
— дитячий і підлітковий вік до 18 років;
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю
Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні тизанідину у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, з порушенням функції нирок, у віці старше 65 років, з синдромом вродженого подовження інтервалу QT і при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT (наприклад, цизаприд, амітриптилін, азитроміцин).
Особливі вказівки
При припиненні терапії тизанідином, з метою зменшення ризику розвитку рикошетної артеріальної гіпертензії і тахікардії слід повільно знижувати його дозу до повної відміни у пацієнтів, які отримують тизанідин у високих дозах протягом тривалого часу.
При різкій відміні тизанідину після тривалого лікування і/або прийому у високих дозах, а також після одночасного застосування з гіпотензивними препаратами, відзначалося розвиток тахікардії і підвищення АТ, здатне в окремих випадках призвести до гострого порушення мозкового кровообігу, тому дозу тизанідину слід знижувати поступово до повної відміни.
При застосуванні тизанідину рекомендується контролювати функціональні печінкові проби 1 раз/міс в перші 4 місяці лікування у пацієнтів, які отримують тизанідин у добовій дозі 12 мг і вище, а також у тих випадках, коли спостерігаються клінічні ознаки, що дозволяють припустити порушення функції печінки (такі як незрозуміла нудота, анорексія, відчуття втоми). У тих випадках, коли активність АЛТ і ACT в сироватці стійко перевищують ВГН в 3 рази і більше, застосування тизанідину слід припинити.
Під час застосування тизанідину і протягом 1 доби після припинення його прийому пацієнткам з збереженим репродуктивним потенціалом слід використовувати надійні способи контрацепції.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
У період застосування тизанідину пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
При різкій відміні тизанідину після тривалого лікування і/або прийому у високих дозах, а також після одночасного застосування з гіпотензивними препаратами, відзначалося розвиток тахікардії і підвищення АТ, здатне в окремих випадках призвести до гострого порушення мозкового кровообігу, тому дозу тизанідину слід знижувати поступово до повної відміни.
При застосуванні тизанідину рекомендується контролювати функціональні печінкові проби 1 раз/міс в перші 4 місяці лікування у пацієнтів, які отримують тизанідин у добовій дозі 12 мг і вище, а також у тих випадках, коли спостерігаються клінічні ознаки, що дозволяють припустити порушення функції печінки (такі як незрозуміла нудота, анорексія, відчуття втоми). У тих випадках, коли активність АЛТ і ACT в сироватці стійко перевищують ВГН в 3 рази і більше, застосування тизанідину слід припинити.
Під час застосування тизанідину і протягом 1 доби після припинення його прийому пацієнткам з збереженим репродуктивним потенціалом слід використовувати надійні способи контрацепції.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
У період застосування тизанідину пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
З боку нервової системи: дуже часто - сонливість, запаморочення.
З боку психіки: часто - безсоння, порушення сну; частота невідома - галюцинації, сплутаність свідомості..
З боку серцево-судинної системи: часто - зниження АТ (в окремих випадках виражене, аж до судинного колапсу і втрати свідомості); нечасто - брадикардія.
З боку травної системи: дуже часто - диспептичні явища, сухість у роті; часто - нудота.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: частота невідома - гепатит, печінкова недостатність.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - м'язова слабкість.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення активності печінкових трансаміназ.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янку).
З боку шкіри і підшкірних тканин: частота невідома - шкірний висип, еритема, шкірний свербіж, дерматит.
Інші: дуже часто - підвищена втомлюваність; частота невідома - астенія, синдром відміни, затуманення зору.
З боку психіки: часто - безсоння, порушення сну; частота невідома - галюцинації, сплутаність свідомості..
З боку серцево-судинної системи: часто - зниження АТ (в окремих випадках виражене, аж до судинного колапсу і втрати свідомості); нечасто - брадикардія.
З боку травної системи: дуже часто - диспептичні явища, сухість у роті; часто - нудота.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: частота невідома - гепатит, печінкова недостатність.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - м'язова слабкість.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення активності печінкових трансаміназ.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янку).
З боку шкіри і підшкірних тканин: частота невідома - шкірний висип, еритема, шкірний свербіж, дерматит.
Інші: дуже часто - підвищена втомлюваність; частота невідома - астенія, синдром відміни, затуманення зору.
Передозування
На даний момент відомі випадки передозування тизанідином, включаючи випадок, коли прийнята доза становила 400 мг. У всіх випадках відновлення проходило без особливостей.
Симптоми
Нудота, блювання, зниження артеріального тиску, подовження інтервалу QTc, запаморочення, сонливість, міоз, тривожність, порушення дихання, кома.
Лікування
Для виведення тизанідину з організму рекомендується багаторазове застосування активованого вугілля. Проведення форсованого діурезу, можливо, також прискорить виведення тизанідину. Надалі проводять симптоматичне лікування.
Симптоми
Нудота, блювання, зниження артеріального тиску, подовження інтервалу QTc, запаморочення, сонливість, міоз, тривожність, порушення дихання, кома.
Лікування
Для виведення тизанідину з організму рекомендується багаторазове застосування активованого вугілля. Проведення форсованого діурезу, можливо, також прискорить виведення тизанідину. Надалі проводять симптоматичне лікування.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні тизанідину з інгібіторами ізоферменту CYP1A2 можливе підвищення концентрації тизанідину в плазмі крові, що, в свою чергу, може призводити до симптомів передозування, в т.ч. до подовження інтервалу QT(c).
При одночасному застосуванні тизанідину з індукторами ізоферменту CYP1A2 можливе зниження концентрації тизанідину в плазмі крові, що може призвести до зменшення його терапевтичного ефекту.
При застосуванні тизанідину одночасно з флувоксаміном або ципрофлоксацином відзначається відповідно 33-кратне і 10-кратне збільшення AUC тизанідину. Результатом одночасного застосування може виявитися клінічно значуща і тривала артеріальна гіпотензія, що супроводжується сонливістю, запамороченням, зниженням швидкості психомоторних реакцій (в окремих випадках аж до колапсу і втрати свідомості).
При одночасному застосуванні тизанідину з гіпотензивними препаратами, включаючи діуретики, можливі зниження АТ (в окремих випадках аж до судинного колапсу і втрати свідомості) і брадикардія.
При одночасному застосуванні з тизанідином седативні, снодійні засоби (бензодіазепін, баклофен), блокатори гістамінових Н1-рецепторів можуть посилювати седативний ефект тизанідину.
Одночасне застосування тизанідину і рифампіцину призводить до 50% зниження концентрації тизанідину в плазмі крові.
При одночасному застосуванні етанолу, препаратів з седативною дією посилюється седативний ефект тизанідину.
Системна біодоступність тизанідину у курців (більше 10 сигарет на день) знижується приблизно на 30%.
При одночасному застосуванні тизанідину з індукторами ізоферменту CYP1A2 можливе зниження концентрації тизанідину в плазмі крові, що може призвести до зменшення його терапевтичного ефекту.
При застосуванні тизанідину одночасно з флувоксаміном або ципрофлоксацином відзначається відповідно 33-кратне і 10-кратне збільшення AUC тизанідину. Результатом одночасного застосування може виявитися клінічно значуща і тривала артеріальна гіпотензія, що супроводжується сонливістю, запамороченням, зниженням швидкості психомоторних реакцій (в окремих випадках аж до колапсу і втрати свідомості).
При одночасному застосуванні тизанідину з гіпотензивними препаратами, включаючи діуретики, можливі зниження АТ (в окремих випадках аж до судинного колапсу і втрати свідомості) і брадикардія.
При одночасному застосуванні з тизанідином седативні, снодійні засоби (бензодіазепін, баклофен), блокатори гістамінових Н1-рецепторів можуть посилювати седативний ефект тизанідину.
Одночасне застосування тизанідину і рифампіцину призводить до 50% зниження концентрації тизанідину в плазмі крові.
При одночасному застосуванні етанолу, препаратів з седативною дією посилюється седативний ефект тизанідину.
Системна біодоступність тизанідину у курців (більше 10 сигарет на день) знижується приблизно на 30%.
Лікарська форма
Таблетки 2 мг і 4 мг.
10, 15, 20 або 30 таблеток у контурній чарунковій упаковці з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої.
30 або 60 таблеток у банці з поліетилену високої щільності.
3 або 6 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток, 2 або 4 контурні чарункові упаковки по 15 таблеток, 3 контурні чарункові упаковки по 20 таблеток, 1 або 2 контурні чарункові упаковки по 30 таблеток або одна банка разом з інструкцією по застосуванню в пачці з картону.
10, 15, 20 або 30 таблеток у контурній чарунковій упаковці з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої.
30 або 60 таблеток у банці з поліетилену високої щільності.
3 або 6 контурних чарункових упаковок по 10 таблеток, 2 або 4 контурні чарункові упаковки по 15 таблеток, 3 контурні чарункові упаковки по 20 таблеток, 1 або 2 контурні чарункові упаковки по 30 таблеток або одна банка разом з інструкцією по застосуванню в пачці з картону.
