Акнекутан

Ізотретиноїн - стереоізомер повністю транс-ретиноєвої кислоти (третиноїну).

Точний механізм дії ізотретиноїну ще не виявлений, однак встановлено, що покращення клінічної картини важких форм акне пов'язане з пригніченням активності сальних залоз і гістологічно підтвердженим зменшенням їх розмірів. Шкірне сало - основний субстрат для росту Propionibacterium acnes, тому зменшення утворення шкірного сала пригнічує бактеріальну колонізацію протоку.

Акнекутан пригнічує проліферацію себоцитів і діє на акне, відновлюючи нормальний процес диференціації клітин, стимулює регенераційні процеси. Крім того, доведено протизапальну дію ізотретиноїну на шкіру.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Изотретиноин - стереоизомер полностью трансретиноевой кислоты (третиноина).
Точный механизм действия изотретиноина еще подробно не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Клиническая эффективность и безопасность
Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало - основной субстрат для роста Cutibacterium acnes (ранее известная как Propionibacterium acnes), поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Всасывание
Всасывание изотретиноина из ЖКТ варьируется и является линейно зависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет.
Высокая биодоступность препарата Акнекутан обусловлена большой долей растворенного изотретиноина в препарате, и может увеличиваться при условии приема препарата с пищей.

Распределение
Изотретиноин в сильной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (99.9%). Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для в/в введения не существует. Данных о распределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в 2 раза ниже, чем в сыворотке.
Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1.7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм
После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью трансретиноевая кислота) и 4-оксо-третиноин. Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких тестах in vitro. В клиническом исследовании было показано, что 4-оксо-изотретиноин обеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образования кожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменных концентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2.5 раза выше такового исходного соединения.

Поскольку изотретиноин и третиноин (полностью трансретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Установлено, что 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.
В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.
Исследования in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов цитохрома Р450, при этом ни одна из изоформ, по всей видимости, не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов цитохрома Р450.

Выведение
После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Т1/2 терминальной фазы для неизмененного препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 ч после перорального приема изотретиноина. Т1/2 терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина больше и равняется в среднем 29 ч.
Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема изотретиноина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо-изотретиноина не снижается значительно.

Для дорослих:

- важкі форми акне (вузлувато-кістозні, конглобатні, акне з ризиком утворення рубців);
- акне, що не піддаються іншим видам терапії.

- підвищена чутливість до препарату або його компонентів;
- печінкова недостатність;
- гіпервітаміноз А;
- виражена гіперліпідемія;
- супутня терапія тетрациклінами;
- вагітність, встановлена і планована (можливий тератогенний і ембріотоксичний ефект);
- період годування груддю;
- дитячий вік до 12 років.

З обережністю: цукровий діабет; депресії в анамнезі; ожиріння; порушення ліпідного обміну; алкоголізм.

Рекомендуется контролировать функцию печени и уровень печеночных ферментов до лечения, через 1 мес после его начала, а затем каждые 3 мес или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его. Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 мес после начала, а затем каждые 3 мес или по показаниям. Обычно концентрация липидов нормализуется после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно, с летальным исходом.

При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Акнекутан следует отменить.
В редких случаях у больных, получавших Акнекутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко — суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена препарата Акнекутан может не приводить к исчезновению симптомов, и могут потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

При назначении препарата любому больному следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.
Пациентам, получающим Акнекутан, рекомендуется использовать увлажняющую мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи в начале терапии.

На фоне приема препарата Акнекутан возможны боли в мышцах и суставах, повышение уровня КФК в сыворотке крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.
Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером больных во время терапии препаратом Акнекутан, а также в течение 5–6 мес после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения препаратом Акнекутан и в течение 6 мес после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать. Сухость конъюнктивы глаз, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. Необходимо наблюдать за больными с сухостью конъюнктивы, чтобы предотвратить возможное развитие кератита. Больных, жалующихся на зрение, следует направить к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата Акнекутан. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничить воздействие солнечной инсоляции и УФ-терапии. При необходимости — использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора (не менее 15 SPF).

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (псевдоопухоль головного мозга), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Акнекутан.
При терапии препаратом Акнекутан возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Акнекутан.
Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении препаратом Акнекутан может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов. При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение уровня гликемии.

Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить более частый контроль содержания глюкозы в крови.
В период лечения и в течение 30 дней после его окончания необходимо полностью исключить забор крови у потенциальных доноров для полного исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам (высокий риск развития тератогенного и эмбриотоксического действия).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (при приеме первой дозы).

Більшість побічних ефектів залежать від дози. Зазвичай побічні ефекти носять зворотний характер після корекції дози або відміни препарату, але деякі можуть зберігатися після припинення лікування.

Симптоми, пов'язані з гіпервітамінозом А: сухість шкіри, слизових оболонок, в т.ч. губ (хейліт), носової порожнини (кровотечі), гортані і глотки (охриплість голосу), очей (кон'юнктивіт, зворотне помутніння рогівки і непереносимість контактних лінз).

З боку шкіри та її придатків: лущення шкіри долонь і підошв, висип, свербіж, еритема обличчя/дерматит, пітливість, піогенна гранульома, пароніхії, оніходистрофії, посилене розростання грануляційної тканини, стійке витончення волосся, зворотне випадіння волосся, фульмінантні форми акне, гірсутизм, гіперпігментація, фотосенсибілізація, легка травмованість шкіри. На початку лікування може відбуватися загострення акне, що зберігається протягом кількох тижнів.

З боку кістково-м'язової системи: болі в м'язах з підвищенням рівня КФК в сироватці або без нього, болі в суглобах, гіперостоз, артрит, обизвествлення зв'язок і сухожиль, тендиніти.

З боку ЦНС і психічної сфери: надмірна втомлюваність, головний біль, підвищення ВЧД (псевдопухлина головного мозку: головний біль, нудота, блювання, порушення зору, набряк зорового нерва), судомні напади, рідко — депресія, психоз, суїцидальні думки.

З боку органів чуття: ксерофтальмія, окремі випадки порушення гостроти зору, світлобоязнь, порушення темнової адаптації (зниження гостроти сутінкового зору); рідко — порушення кольоросприйняття (проходить після відміни препарату), лентикулярна катаракта, кератит, блефарит, кон'юнктивіт, подразнення очей, неврит зорового нерва, набряк зорового нерва (як прояв внутрішньочерепної гіпертензії); порушення слуху на певних звукових частотах, труднощі при носінні контактних лінз.

З боку ШКТ: сухість слизової оболонки порожнини рота, кровотеча з ясен, запалення ясен, нудота, діарея, запальні захворювання кишечника (коліт, ілеїт), кровотечі, панкреатит (особливо при супутній гіпертригліцеридемії — вище 800 мг/дл). Описані рідкі випадки панкреатиту з летальним наслідком. Транзиторне і зворотне підвищення активності печінкових трансаміназ, окремі випадки гепатиту. У багатьох випадках зміни не виходили за межі норми і поверталися до вихідних показників у процесі лікування, однак у деяких ситуаціях виникала необхідність зменшити дозу або відмінити Акнекутан®.

З боку органів дихання: рідко — бронхоспазм (частіше у хворих з бронхіальною астмою в анамнезі).

З боку системи крові: анемія, зниження гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, збільшення або зменшення числа тромбоцитів, прискорення ШОЕ.

Лабораторні показники: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперурикемія, зниження рівня ЛПВЩ; рідко — гіперглікемія. У ході прийому препарату Акнекутан® були зареєстровані випадки вперше виявленого цукрового діабету. У деяких хворих, особливо тих, хто має інтенсивне фізичне навантаження, описані окремі випадки підвищення активності КФК в сироватці.

З боку імунної системи: місцеві або системні інфекції, викликані грампозитивними збудниками (Staphylococcus aureus).

Інші: лімфаденопатія, гематурія, протеїнурія, васкуліт (гранулематоз Вегенера, алергічний васкуліт), системні реакції гіперчутливості, гломерулонефрит.

Тератогенний і ембріотоксичний ефекти: вроджені вади — гідро- і мікроцефалія, недорозвинення черепно-мозкових нервів, мікрофтальмія, вади розвитку ССС, паращитовидних залоз, порушення формування скелета — недорозвинення пальцевих фаланг, черепа, шийних хребців, стегнових кісток, щиколоток, кісток передпліччя, лицьової частини черепа, вовча паща, низьке розташування вушних раковин, недорозвинення вушних раковин, недорозвинення або повна відсутність зовнішнього слухового проходу, грижа головного і спинного мозку, кісткові зрощення, зрощення пальців на руках і ногах, порушення розвитку вилочкової залози; загибель плода в перинатальний період, передчасні пологи, викидні; передчасне закриття епіфізарних зон росту; в експерименті на тваринах — феохромоцитома.

Симптомы: возможно развитие гипервитаминоза А.

Лечение: в первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.

Антибиотики тетрациклинового ряда, ГКС снижают эффективность препарата Акнекутан.

Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками) увеличивает риск возникновения солнечных ожогов.

Одновременное применение с другими ретиноидами (в т.ч. ацитретином, третиноином, ретинолом, тазаротеном, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими препаратами для лечения акне не рекомендуется из-за возможного усиления местного раздражения.

Поскольку тетрациклины увеличивают риск повышения внутричерепного давления, одновременное применение с изотретиноином противопоказано.

Тверді желатинові капсули, коричневого кольору №3 (8 мг.) або №1 (10 мг.). Вміст капсул являє собою воскообразну пасту, що відрізняється оранжево-жовтим відтінком. У картонній упаковці може знаходитися 1,2,4, а також 7 блістерів по 14 капсул або ж 2,3,5,6,9 блістерів по 10 або 14 капсул.