Дабігатрану етексилат

Інгібуюче тромбін.

Антикоагулянт. Прямий інгібітор тромбіну. Дабігатрану етексилат є низькомолекулярним, не має фармакологічної активності попередником активної форми дабігатрану. Після прийому внутрішньо дабігатрану етексилат швидко всмоктується в ШКТ і, шляхом гідролізу, каталітизованого естеразами, в печінці та плазмі крові перетворюється в дабігатран. Дабігатран є потужним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та основною активною речовиною в плазмі крові.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) перетворює в процесі каскаду коагуляції фібриноген у фібрин, то пригнічення його активності перешкоджає утворенню тромбу. Дабігатран інгібує вільний тромбін, фібринзв'язуючий тромбін і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів.

В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботичну дію та антикоагулянтну активність дабігатрану після в/в введення і дабігатрану етексилату - після прийому внутрішньо.

Встановлено пряму кореляцію між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабігатран подовжує АЧТВ, екариновий час згортання (ЕЧЗ) і тромбіновий час (ТЧ).

Після перорального прийому дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації в плазмі крові та AUC. Cmax дабігатрану етексилату досягається протягом 0.5-2 год.

Після досягнення Сmax плазмові концентрації дабігатрану знижуються біекспоненційно, кінцевий Т1/2 в середньому становить близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий Т1/2 після багаторазового застосування становив близько 12-14 год. Т1/2 не залежить від дози. Однак у разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується.

Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, однак час досягнення Сmax зростає на 2 год.

При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 год у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування активної речовини порівняно зі здоровими добровольцями. AUC характеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високих значень Сmax. Сmax в плазмі крові відзначається через 6 год після застосування дабігатрану етексилату або через 7-9 год після операції.

Слід зазначити, що такі фактори як анестезія, парез ШКТ і хірургічна операція можуть мати значення в уповільненні всмоктування, незалежно від лікарської форми. Зниження швидкості всмоктування дабігатрану відзначається зазвичай тільки в день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Сmax через 2 год після його прийому внутрішньо.

Vd дабігатрану становить 60-70 л і перевищує об'єм загального вмісту води в організмі, що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Після прийому внутрішньо в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрану етексилат швидко і повністю перетворюється в дабігатран, який є основним активним метаболітом в плазмі крові. При кон'югації дабігатрану утворюється 4 ізомери фармакологічно активних ацилглюкуронідів: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються тільки при використанні високочутливих аналітичних методів.

Дабігатран виводиться в незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і тільки 6% - через ШКТ. Встановлено, що через 168 год після введення міченого радіоактивного дабігатрану етексилату 88-94% його дози виводиться з організму.

Дабігатран має низьку здатність зв'язування з білками плазми крові (34-35%), вона не залежить від його концентрації.

У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих, в 1.4-1.6 рази (на 40-60%), а Cmax - більш ніж в 1.25 рази (на 25%). Спостережувані зміни корелювали з віковим зниженням КК.

У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1/9 рази і в 1/6 рази вищі, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків похилого віку - в 2.2 і 2.0 рази вищі, ніж у чоловіків молодого віку. В дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрану: вихідні концентрації дабігатрану у пацієнтів віком >75 років були приблизно в 1.3 рази (на 31%) вищі, а у пацієнтів віком <65 років - приблизно на 22% нижчі, ніж у пацієнтів віком 65-75 років.

У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому внутрішньо було приблизно в 3 рази більше, ніж у осіб з незміненою функцією нирок.

У пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (КК 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату і T1/2 зростали відповідно в 6 і 2 рази, порівняно з аналогічними показниками у осіб без порушень функції нирок.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь і помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до і після застосування препарату були в середньому в 2.29 і в 1.81 рази вищі, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок.

При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість виведеного активного речовини пропорційна швидкості потоку крові. Тривалість діалізу, зі швидкістю потоку діалізату 700 мл/хв, становила 4 год, а швидкість потоку крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видалення відповідно 50% і 60% концентрацій вільного і загального дабігатрану. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижувалася по мірі зменшення концентрацій в плазмі, взаємозв'язок фармакокінетики і фармакологічної дії не змінювалася.

Для дорослих:

- Профілактика венозних тромбоемболій у хворих після ортопедичних операцій;
- Профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

- Ниркова недостатність важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв);
- Активна клінічно значуща кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу;
- Ураження органів в результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом попередніх 6 міс до початку терапії;
- Одночасне призначення кетоконазолу для системного застосування;
- Порушення функції печінки і захворювання печінки, які можуть вплинути на виживаність;
- Дитячий і підлітковий вік до 18 років;
- Підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату.

З обережністю застосовувати при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії дабігатрану етексилатом можливий розвиток кровотеч різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну і/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням АТ, є підставою для пошуку джерела кровотечі.

Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрану слід використовувати тести для визначення ТЧ або ЕЧЗ. У разі, коли ці тести недоступні, слід використовувати тест для визначення АЧТВ.

У разі розвитку гострої ниркової недостатності дабігатрану етексилат слід відмінити.

До підвищення концентрації дабігатрану в плазмі можуть призводити наступні фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік ≥75 років, одночасне застосування інгібітора Р-глікопротеїну. Наявність одного або кількох таких факторів може підвищувати ризик кровотечі.

Не вивчалося, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування дабігатрану етексилату з наступними препаратами: нефракціонований гепарин (за винятком доз, необхідних для підтримання прохідності венозного або артеріального катетера) і похідні гепарину, низькомолекулярні гепарини (НМГ), фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнових GP IIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан, тикагрелор, антагоністи вітаміну К та інгібітори Р-глікопротеїну (ітраконазол, такролімус, циклоспорин, ритонавір, нелфінавір і саквінавір). Ризик кровотеч підвищується у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Також ризик кровотеч може підвищуватися при одночасному застосуванні антиагрегантів та інших антикоагулянтів.

Спільне застосування дронедарону і дабігатрану не рекомендується.

При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при недавно проведеній біопсії або перенесеній обширній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі.

Одночасне застосування дабігатрану етексилату, антиагрегантів (включаючи ацетилсаліцилову кислоту і клопідогрель) і НПЗП збільшує ризик кровотечі.

Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатися тільки в разі, якщо показники ТЧ, ЕЧЗ або АЧТВ у пацієнта не перевищують ВГН місцевого референсного діапазону.

У пацієнтів, які отримують дабігатрану етексилат, при проведенні хірургічних операцій або інвазивних процедур підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити дабігатрану етексилат.

Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій дабігатрану етексилат відміняють, принаймні, за 24 год до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням обширних операцій, що вимагають повного гемостазу, слід відмінити дабігатрану етексилат за 2-4 дні до операції.

У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може подовжуватися.

Дабігатрану етексилат протипоказаний пацієнтам з важкими порушеннями функції нирок (КК <30 мл/хв), але якщо його все ж застосовують, відміну слід провести не менше ніж за 5 днів до операції.

У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання прийом дабігатрану етексилату необхідно тимчасово припинити. Хірургічне втручання, при наявності такої можливості, доцільно виконувати не раніше, ніж через 12 год після останнього прийому. Якщо операція не може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися. У такому випадку слід оцінити співвідношення ризику кровотечі і необхідності екстреного проведення втручання.

Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть вимагати повного відновлення гемостазу. У разі травматичної або повторної спинномозкової пункції і тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкового кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу дабігатрану слід приймати не раніше, ніж через 2 год після видалення катетера. Необхідний контроль стану хворих для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковим кровотечею або епідуральною гематомою.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

З огляду на те, що застосування дабігатрану етексилату може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід дотримуватися обережності при виконанні таких видів діяльності.

З боку дихальної системи: кровохаркання, носова кровотеча.

З боку нервової системи: внутрішньочерепна кровотеча.

З боку кровотворної/лімфатичної системи: кровотечі, анемія, гематоми, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи кропив'янку, висип і свербіж, бронхоспазм.

З боку опорно-рухового апарату: гемартроз.

З боку травної системи: виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, дисфагія, блювота, порушення роботи печінки, збільшення активності трансаміназ печінки, біль у животі, гіпербілірубінемія.

З боку сечовидільної системи: гематурія.

Можливі крововиливи і кровотечі в місцях введення препарату.

Передозування при застосуванні дабігатрану етексилату може супроводжуватися геморагічними ускладненнями, що обумовлено фармакодинамічними особливостями препарату. При виникненні кровотечі застосування припиняють. Показано симптоматичне лікування. З огляду на основний шлях виведення дабігатрану (нирками), рекомендується забезпечити адекватний діурез. Проводять хірургічний гемостаз і відновлення ОЦК. Можливе використання свіжої цільної крові або переливання свіжозамороженої плазми. Оскільки дабігатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми крові, він може виводитися при гемодіалізі, однак клінічний досвід з використання діалізу в цих ситуаціях обмежений.

При передозуванні дабігатрану етексилату можливе використання концентратів факторів згортання (активованих або неактивованих) або рекомбінантного фактора VIIа. Існують експериментальні дані, що підтверджують ефективність цих засобів у усуненні антикоагулянтного ефекту дабігатрану, однак спеціальних клінічних досліджень не проводилося.

У разі розвитку тромбоцитопенії або при застосуванні антиагрегантів тривалої дії може бути розглянуто питання про застосування тромбоцитарної маси. Для ситуацій, коли потрібне швидке усунення активності, існує специфічний антидот дабігатрану (ідаруцизумаб), який є антагоністом по відношенню до фармакодинамічної дії дабігатрану.

Спільне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз або процеси коагуляції, включаючи антагоністи вітаміну К, може суттєво підвищити ризик розвитку кровотечі.

Субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є дабігатрану етексилат. Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування або кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону (600 мг), що приймався внутрішньо, ступінь і швидкість всмоктування аміодарону і активного його метаболіту, дезетиламіодарону, не змінювалися. Значення AUC і Cmax дабігатрану збільшувалися приблизно в 1.6 і 1.5 рази (на 60% і 50%) відповідно. В дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстровано.

Після одночасного застосування дабігатрану етексилату і дронедарону в дозі 400 мг одноразово, AUC0-∞ і Cmax дабігатрану збільшуються в 2.1 і 1.9 рази (на 114% і 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарону в дозі 400 мг/добу - в 2.4 і 2.3 (на 136% і 125%) відповідно. Після одноразового і багаторазового застосування дронедарону через 2 год після прийому дабігатрану етексилату AUC0-∞ зростала в 1.3 і 1.6 рази відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий T1/2 і нирковий кліренс дабігатрану.

При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, що призначався перорально, значення Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися в залежності від часу застосування і лікарської форми верапамілу. Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при використанні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка застосовувалася за 1 год до прийому дабігатрану етексилату (Cmax підвищилася на 180%, a AUC - на 150%). При використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Cmax підвищилася на 90%, a AUC - на 70%), так само як при використанні багаторазових доз верапамілу (Cmax підвищилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну в ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу. При використанні верапамілу через 2 год після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущої взаємодії не спостерігалося (Cmax підвищувалася на 10%, а AUC - на 20%), оскільки через 2 год дабігатран повністю всмоктується. В дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстровано.

Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-∞ і Cmax дабігатрану приблизно в 2.4 рази (на 138% і 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу в дозі 400 мг/добу - приблизно в 2.5 рази (на 153% і 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тmax і кінцевий T1/2. Комбінація дабігатрану етексилату і кетоконазолу для системного застосування протипоказана.

При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази/добу з дабігатраном етексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Cmax підвищилася на 15%, а AUC - на 19%).

Значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану при застосуванні 2 рази/добу у разі одночасного призначення з хінідином в дозі 200 мг кожні 2 год до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому, відповідно, на 53% і на 56%.

Слід уникати одночасного застосування дабігатрану етексилату і індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану.

Попереднє застосування тест-індуктора рифампіцину в дозі 600 мг/добу протягом 7 днів призводило до зниження впливу дабігатрану. Після відміни рифампіцину цей індуктивний ефект знижувався, на 7 день ефект дабігатрану був близький до вихідного рівня. Протягом наступних 7 днів подальшого збільшення біодоступності дабігатрану не спостерігалося.

Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі як звіробій продірявлений або карбамазепін, також здатні знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові; подібні комбінації слід застосовувати з обережністю.

При вивченні одночасного застосування дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази/добу і ацетилсаліцилової кислоти у пацієнтів з фібриляцією передсердь встановлено, що ризик кровотеч може підвищуватися з 12% до 18% (при дозі ацетилсаліцилової кислоти 81 мг) і до 24% (при використанні ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг). Показано, що ацетилсаліцилова кислота або клопідогрель, що застосовуються одночасно з дабігатрану етексилатом в дозі 110 мг або 150 мг 2 рази/добу, можуть підвищувати ризик великих кровотеч. Кровотечі спостерігаються частіше також при одночасному застосуванні варфарину з ацетилсаліциловою кислотою або клопідогрелем.

Встановлено, що одночасне застосування дабігатрану етексилату і клопідогреля не призводить до додаткового збільшення часу капілярної кровотечі в порівнянні з монотерапією клопідогрелем. Крім того, показано, що значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану, а також параметри згортання крові, які контролювалися для оцінки ефекту дабігатрану (АЧТВ, екариновий час згортання або тромбіновий час (анти FIIa), а також ступінь інгібування агрегації тромбоцитів (основний показник ефекту клопідогреля) під час комбінованої терапії не змінювалися в порівнянні з відповідними показниками в монотерапії. При використанні "навантажувальної" дози клопідогреля (300 або 600 мг), значення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану підвищувалися на 30-40%.

При спільному застосуванні дабігатрану етексилату і пантопразолу спостерігалося зменшення AUC дабігатрану на 30%. Пантопразол і інші інгібітори протонної помпи застосовувалися спільно з дабігатрану етексилатом в клінічних дослідженнях, вплив на ризик кровотечі або ефективність не спостерігалося.

Капсули 75, 110, 150 мг № 30.