Dabigatran eteksilat

Trombinni ingibitsiya qiluvchi.

Antikoagulyant. Trombinning to'g'ridan-to'g'ri ingibitori. Dabigatran eteksilat past molekulyar, farmakologik faollikka ega bo'lmagan dabigatranning faol shakli oldingi moddasidir. Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, dabigatran eteksilat me'da-ichak traktida tez so'riladi va jigar va qon plazmasida esterazlar tomonidan katalizlanadigan gidroliz orqali dabigatranga aylanadi. Dabigatran kuchli raqobatbardosh qaytariluvchi to'g'ridan-to'g'ri trombin ingibitori va qon plazmasidagi asosiy faol modda hisoblanadi.

Trombin (serin proteaza) koagulyatsiya kaskadi jarayonida fibrinogenni fibringa aylantiradi, shuning uchun uning faolligini bostirish tromb hosil bo'lishiga to'sqinlik qiladi. Dabigatran erkin trombini, fibrin bilan bog'langan trombini va trombin tomonidan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qiladi.

In vivo va ex vivo trombozning turli modellarida o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlarda dabigatran va dabigatran eteksilatning antitrombotik ta'siri va antikoagulyant faolligi tasdiqlandi.

Dabigatranning qon plazmasidagi konsentratsiyasi va antikoagulyant ta'sirining kuchliligi o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik o'rnatilgan. Dabigatran AChTV, ekarin koagulyatsiya vaqti (EKV) va trombin vaqti (TV) ni uzaytiradi.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, dabigatran eteksilatning qon plazmasidagi konsentratsiyasi va AUC tez dozaga bog'liq ravishda oshadi. Dabigatran eteksilatning Cmax 0.5-2 soat ichida erishiladi.

Cmax ga erishilgandan so'ng, dabigatran plazma konsentratsiyalari bi-ekspansial ravishda kamayadi, yakuniy T1/2 o'rtacha 11 soatni tashkil qiladi (keksa yoshdagi odamlarda). Ko'p marta qo'llashdan so'ng yakuniy T1/2 taxminan 12-14 soatni tashkil qilgan. T1/2 doza bog'liq emas. Biroq, buyrak funksiyasi buzilgan hollarda T1/2 uzayadi.

Ovqat qabul qilish dabigatran eteksilatning biokiraolishiga ta'sir qilmaydi, ammo Cmax ga erishish vaqti 2 soatga oshadi.

Dabigatran eteksilatni qo'llashdan 1-3 soat o'tgach, operatsiyadan keyin bemorlarda faol moddaning so'rilish tezligi sog'lom ko'ngillilarga nisbatan pasayadi. AUC asta-sekin amplituda oshishi bilan xarakterlanadi, yuqori Cmax qiymatlari paydo bo'lmaydi. Dabigatran eteksilatni qo'llashdan 6 soat o'tgach yoki operatsiyadan 7-9 soat o'tgach plazmadagi Cmax kuzatiladi.

Anesteziya, me'da-ichak traktining parezi va jarrohlik operatsiyasi kabi omillar so'rilishning sekinlashishiga ta'sir qilishi mumkin, dori shaklidan qat'i nazar. Dabigatran so'rilish tezligi odatda faqat operatsiya kunida pasayadi. Keyingi kunlarda dabigatran tez so'riladi, og'iz orqali qabul qilingandan 2 soat o'tgach Cmax ga erishiladi.

Dabigatran Vd 60-70 l ni tashkil qiladi va organizmdagi umumiy suv miqdoridan oshadi, bu dabigatranning to'qimalarda o'rtacha taqsimlanishini ko'rsatadi.

Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, esteraza ta'sirida gidroliz jarayonida dabigatran eteksilat tez va to'liq dabigatranga aylanadi, bu qon plazmasidagi asosiy faol metabolit hisoblanadi. Dabigatran kon'yugatsiyasida 4 ta farmakologik faol atsilglukuronid izomerlari hosil bo'ladi: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, ularning har biri qon plazmasidagi umumiy dabigatran miqdorining 10% dan kamini tashkil qiladi. Boshqa metabolitlarning izlari faqat yuqori sezgirlikdagi analitik usullar yordamida aniqlanadi.

Dabigatran o'zgarmagan holda, asosan buyraklar orqali (85%) chiqariladi va faqat 6% - me'da-ichak traktidan. Radioaktiv belgilangan dabigatran eteksilatni kiritgandan 168 soat o'tgach, uning dozasining 88-94% organizmdan chiqariladi.

Dabigatran qon plazmasi oqsillari bilan past bog'lanish qobiliyatiga ega (34-35%), bu uning konsentratsiyasiga bog'liq emas.

Keksa yoshdagi odamlarda AUC qiymati yosh odamlarga nisbatan 1.4-1.6 marta (40-60%) yuqori, Cmax esa 1.25 martadan (25%) ko'proq. Kuzatilgan o'zgarishlar yoshga bog'liq KK pasayishi bilan bog'liq edi.

Keksa yoshdagi ayollarda (65 yoshdan katta) AUCt,ss va Cmax,ss qiymatlari yosh ayollarga (18-40 yosh) nisbatan taxminan 1/9 marta va 1/6 marta yuqori edi, keksa yoshdagi erkaklarda esa yosh erkaklarga nisbatan 2.2 va 2.0 marta yuqori edi. Yurak fibrillyatsiyasi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda dabigatran ekspozitsiyasiga yoshning ta'siri tasdiqlandi: 75 yoshdan katta bemorlarda dastlabki dabigatran konsentratsiyalari 1.3 marta (31%) yuqori, 65 yoshdan kichik bemorlarda esa 22% past edi, 65-75 yoshdagi bemorlarga nisbatan.

Buyrak funksiyasi o'rtacha buzilgan ko'ngillilarda (KK 30-50 ml/min) dabigatran AUC qiymati og'iz orqali qabul qilingandan so'ng buyrak funksiyasi o'zgarmagan odamlarga nisbatan taxminan 3 marta ko'proq edi.

Buyrak funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda (KK 10-30 ml/min) dabigatran eteksilatning AUC va T1/2 qiymatlari mos ravishda 6 va 2 marta oshdi, buyrak funksiyasi buzilmagan odamlarga nisbatan.

Yurak fibrillyatsiyasi va o'rtacha buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (KK 30-50 ml/min) dabigatran konsentratsiyalari preparatni qo'llashdan oldin va keyin o'rtacha 2.29 va 1.81 marta yuqori edi, buyrak funksiyasi buzilmagan bemorlarga nisbatan.

Gemodializdan foydalanishda yurak fibrillyatsiyasi bo'lmagan bemorlarda faol moddaning chiqarilishi qon oqimi tezligiga proporsional ekanligi aniqlandi. Dializ davomiyligi, dializat oqimi tezligi 700 ml/min bo'lganda, 4 soatni tashkil qildi, qon oqimi tezligi esa 200 ml/min yoki 350-390 ml/min edi. Bu mos ravishda erkin va umumiy dabigatran konsentratsiyalarining 50% va 60% chiqarilishiga olib keldi. Dabigatran antikoagulyant faolligi plazmadagi konsentratsiyalar kamayishi bilan pasaydi, farmakokinetika va farmakologik ta'sir o'rtasidagi bog'liqlik o'zgarmadi.

Kattalar uchun:

- Ortopedik operatsiyalardan keyin venoz tromboemboliyalar profilaktikasi;
- Yurak fibrillyatsiyasi bo'lgan bemorlarda insult, tizimli tromboemboliyalar va yurak-qon tomir o'limini kamaytirish profilaktikasi.

- Og'ir buyrak yetishmovchiligi (KK 30 ml/min dan kam);
- Faol klinik ahamiyatli qon ketishi, gemorragik diatez, spontan yoki farmakologik induktsiyalangan gemostaz buzilishi;
- Klinika ahamiyatli qon ketishi natijasida organlarning zararlanishi, shu jumladan, terapiya boshlanishidan oldingi 6 oy ichida gemorragik insult;
- Ketokonazolni tizimli qo'llash bilan bir vaqtda qo'llash;
- Jigar funksiyasi buzilishi va jigar kasalliklari, ular hayotiylikka ta'sir qilishi mumkin;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar yoshi;
- Dabigatran yoki dabigatran eteksilatga yuqori sezuvchanlik.

Qon ketish xavfi yuqori bo'lgan holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Dabigatran eteksilat terapiyasi davomida turli joylarda qon ketish rivojlanishi mumkin. Qon gemoglobini va/yoki gematokrit konsentratsiyasining pasayishi, AD pasayishi bilan birga, qon ketish manbasini izlash uchun asos bo'ladi.

Dabigatranning ortiqcha antikoagulyant faolligini aniqlash uchun TV yoki EKV testlaridan foydalanish kerak. Agar bu testlar mavjud bo'lmasa, AChTV aniqlash testi qo'llanilishi kerak.

O'tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanganda dabigatran eteksilatni bekor qilish kerak.

Dabigatran plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan omillar: buyrak funksiyasining pasayishi (KK 30-50 ml/min), yosh ≥75 yil, P-glikoprotein ingibitori bilan bir vaqtda qo'llash. Bunday omillardan biri yoki bir nechtasi mavjudligi qon ketish xavfini oshirishi mumkin.

Dabigatran eteksilatni quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash o'rganilmagan, ammo qon ketish xavfini oshirishi mumkin: nofraksionlangan geparin (venoz yoki arterial kateter o'tkazuvchanligini saqlash uchun zarur bo'lgan dozalardan tashqari) va geparin hosilalari, past molekulyar geparinlar (NMG), fondaparinuks natriy, trombolitik preparatlar, trombotsitlar GP IIb/IIIa retseptorlari blokatorlari, tiklopidin, dekstran, rivaroksaban, tikagrelor, K vitamini antagonistlari va P-glikoprotein ingibitorlari (itrakonazol, takrolimus, siklosporin, ritonavir, nelfinavir va sakvinavir). Serotonin qayta qabul qilish selektiv ingibitorlarini bir vaqtda qabul qiluvchi bemorlarda qon ketish xavfi oshadi. Shuningdek, antiagregantlar va boshqa antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo'llashda qon ketish xavfi oshishi mumkin.

Dronedaron va dabigatran bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Qon ketish xavfi oshgan hollarda (masalan, yaqinda o'tkazilgan biopsiya yoki keng jarohat, bakterial endokardit) bemorning holatini nazorat qilish kerak, qon ketish belgilari vaqtida aniqlanishi uchun.

Dabigatran eteksilat, antiagregantlar (shu jumladan asetilsalitsil kislotasi va klopidogrel) va NPSV bir vaqtda qo'llash qon ketish xavfini oshiradi.

Fibrinolitik preparatlarni qo'llash faqat TV, EKV yoki AChTV ko'rsatkichlari bemorda mahalliy referens diapazonining VGN dan oshmasa ko'rib chiqilishi mumkin.

Dabigatran eteksilatni qabul qilayotgan bemorlarda jarrohlik operatsiyalari yoki invaziv protseduralar o'tkazishda qon ketish xavfi oshadi. Shuning uchun jarrohlik aralashuvlar o'tkazishda dabigatran eteksilatni bekor qilish kerak.

Invaziv protseduralar yoki jarrohlik operatsiyalar o'tkazishdan oldin dabigatran eteksilatni kamida 24 soat oldin bekor qilish kerak. Qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda yoki to'liq gemostaz talab qiladigan keng operatsiyalar o'tkazishdan oldin, dabigatran eteksilatni operatsiyadan 2-4 kun oldin bekor qilish kerak.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda dabigatran klirensi uzayishi mumkin.

Dabigatran eteksilat buyrak funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarga (KK <30 ml/min) qarshi ko'rsatilgan, ammo agar qo'llanilsa, bekor qilish operatsiyadan kamida 5 kun oldin amalga oshirilishi kerak.

Agar favqulodda jarrohlik aralashuv o'tkazish zarurati tug'ilsa, dabigatran eteksilatni qabul qilishni vaqtincha to'xtatish kerak. Jarrohlik aralashuv, agar imkon bo'lsa, oxirgi qabuldan 12 soat o'tgach amalga oshirilishi maqsadga muvofiq. Agar operatsiyani kechiktirish mumkin bo'lmasa, qon ketish xavfi oshishi mumkin. Bunday holda, qon ketish xavfi va favqulodda aralashuv o'tkazish zarurati o'rtasidagi nisbatni baholash kerak.

Spinal anesteziya kabi protseduralar to'liq gemostazni tiklashni talab qilishi mumkin. Travmatik yoki takroriy spinal ponksiya va epidural kateterni uzoq muddatli qo'llashda spinal qon ketishi yoki epidural gematoma rivojlanish xavfi oshishi mumkin. Dabigatranning birinchi dozasini kateter olib tashlangandan 2 soat o'tgach qabul qilish kerak. Bemorlarning holatini nazorat qilish kerak, spinal qon ketishi yoki epidural gematoma bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan nevrologik simptomlarni istisno qilish uchun.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Dabigatran eteksilatni qo'llash qon ketish xavfi oshishi bilan birga kelishi mumkinligini hisobga olib, bunday faoliyat turlarini bajarishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Nafas olish tizimi tomonidan: qon tupurish, burun qon ketishi.

Nerv tizimi tomonidan: ichki miya qon ketishi.

Qon yaratish/limfa tizimi tomonidan: qon ketishlar, anemiya, gematomalar, trombotsitopeniya.

Immun tizimi tomonidan: gipersezuvchanlik reaksiyalari, shu jumladan eshakemi, toshma va qichishish, bronxospazm.

Muskul-skelet tizimi tomonidan: gemartroz.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: me'da-ichak trakti shilliq qavatining yaralanishi, disfagiya, qusish, jigar faoliyatining buzilishi, jigar transaminazlarining faolligi oshishi, qorin og'rig'i, gipergiluribinemiya.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: gematuriya.

Preparatni kiritish joylarida qon quyilishi va qon ketishlar mumkin.

Dabigatran eteksilatni ortiqcha qo'llash gemorragik asoratlar bilan birga kelishi mumkin, bu preparatning farmakodinamik xususiyatlari bilan bog'liq. Qon ketishi yuzaga kelganda, qo'llashni to'xtatish kerak. Simptomatik davolash ko'rsatiladi. Dabigatran chiqarilishining asosiy yo'li (buyraklar) hisobga olinib, yetarli diurezni ta'minlash tavsiya etiladi. Jarrohlik gemostazi va OCK ni to'ldirish amalga oshiriladi. Yangi to'liq qon yoki yangi muzlatilgan plazma quyish mumkin. Dabigatran qon plazmasi oqsillari bilan past bog'lanish qobiliyatiga ega bo'lganligi sababli, u gemodializda chiqarilishi mumkin, ammo bu holatlarda dializdan foydalanish bo'yicha klinik tajriba cheklangan.

Dabigatran eteksilatni ortiqcha qo'llashda koagulyatsiya faktorlarining konsentratlari (faollashtirilgan yoki faollashtirilmagan) yoki rekombinant VIIa faktori qo'llanilishi mumkin. Ushbu vositalarning dabigatran antikoagulyant ta'sirini bartaraf etishda samaradorligini tasdiqlovchi eksperimental ma'lumotlar mavjud, ammo maxsus klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Trombotsitopeniya rivojlanganda yoki uzoq muddatli antiagregantlar qo'llanganda trombotsitlar massasini qo'llash masalasi ko'rib chiqilishi mumkin. Faollikni tezda bartaraf etish zarur bo'lgan holatlar uchun dabigatran (idarutsizumab) ga xos antidot mavjud, u dabigatran farmakodinamik ta'siriga nisbatan antagonist hisoblanadi.

Gemostaz yoki koagulyatsiya jarayonlariga ta'sir qiluvchi dori vositalari, shu jumladan K vitamini antagonistlari bilan bir vaqtda qo'llash qon ketish xavfini sezilarli darajada oshirishi mumkin.

Dabigatran eteksilat P-glikoprotein transport molekulasi uchun substrat hisoblanadi. P-glikoprotein ingibitorlari (amiodaron, verapamil, xinidin, ketokonazol tizimli qo'llash uchun yoki klaritromitsin) bilan bir vaqtda qo'llash dabigatran plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi.

Dabigatran eteksilatni amiodaronning bir martalik dozasini (600 mg) og'iz orqali qabul qilish bilan bir vaqtda qo'llashda, amiodaron va uning faol metaboliti, dezetilamiodaronning so'rilish darajasi va tezligi o'zgarmadi. Dabigatran AUC va Cmax qiymatlari mos ravishda 1.6 va 1.5 marta (60% va 50%) oshdi. Yurak fibrillyatsiyasi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda dabigatran konsentratsiyasi 14% dan oshmagan, qon ketish xavfi oshmagan.

Dabigatran eteksilat va dronedaronni 400 mg bir martalik dozada bir vaqtda qo'llashdan so'ng, AUC0-∞ va Cmax dabigatran mos ravishda 2.1 va 1.9 marta (114% va 87%) oshadi, dronedaronni 400 mg/kun ko'p marta qo'llashdan so'ng - mos ravishda 2.4 va 2.3 (136% va 125%) oshadi. Dronedaronni dabigatran eteksilatni qabul qilishdan 2 soat o'tgach bir martalik va ko'p marta qo'llashdan so'ng AUC0-∞ mos ravishda 1.3 va 1.6 marta oshdi. Dronedaron dabigatranning yakuniy T1/2 va buyrak klirensiga ta'sir qilmagan.

Dabigatran eteksilatni og'iz orqali qo'llangan verapamil bilan bir vaqtda qo'llashda, dabigatran Cmax va AUC qiymatlari verapamil qo'llash vaqti va dori shakliga bog'liq ravishda oshdi. Dabigatran ta'sirining eng katta oshishi verapamilning birinchi dozasi darhol chiqariladigan dori shaklida qo'llanganda kuzatildi, bu dabigatran eteksilatni qabul qilishdan 1 soat oldin qo'llanildi (Cmax 180% ga, AUC esa 150% ga oshdi). Verapamilning sekin chiqariladigan dori shakli qo'llanganda bu ta'sir asta-sekin kamaydi (Cmax 90% ga, AUC esa 70% ga oshdi), shuningdek, verapamilning ko'p marta dozalari qo'llanganda (Cmax 60% ga, AUC esa 50% ga oshdi), bu verapamilning uzoq muddatli qo'llanishida me'da-ichak traktida P-glikoprotein induktsiyasi bilan izohlanishi mumkin. Dabigatran eteksilatni qabul qilishdan 2 soat o'tgach verapamil qo'llanganda klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir kuzatilmadi (Cmax 10% ga, AUC esa 20% ga oshdi), chunki 2 soat o'tgach dabigatran to'liq so'riladi. Yurak fibrillyatsiyasi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda dabigatran konsentratsiyasi 21% dan oshmagan, qon ketish xavfi oshmagan.

Ketokonazol tizimli qo'llash uchun bir martalik 400 mg dozada qo'llanganda AUC0-∞ va Cmax dabigatran mos ravishda 2.4 marta (138% va 135%) oshadi, ketokonazolni 400 mg/kun ko'p marta qo'llashdan so'ng - mos ravishda 2.5 marta (153% va 149%) oshadi. Ketokonazol Tmax va yakuniy T1/2 ga ta'sir qilmagan. Dabigatran eteksilat va ketokonazol tizimli qo'llash uchun kombinatsiyasi qarshi ko'rsatilgan.

Klaritromitsin 500 mg 2 marta/kun dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda qo'llanganda klinik ahamiyatli farmakokinetik o'zaro ta'sir kuzatilmadi (Cmax 15% ga, AUC esa 19% ga oshdi).

Dabigatran 2 marta/kun qo'llanganda xinidin bilan bir vaqtda 200 mg har 2 soatda 1000 mg umumiy doza erishilgunga qadar qo'llanganda AUCt,ss va Cmax,ss dabigatran mos ravishda 53% va 56% ga oshdi.

Dabigatran eteksilat va P-glikoprotein induktorlarini bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak, chunki bir vaqtda qo'llash dabigatran ta'sirini kamaytiradi.

Rifampitsinni 600 mg/kun dozasida 7 kun davomida test-induktor sifatida oldindan qo'llash dabigatran ta'sirini kamaytirgan. Rifampitsin bekor qilingandan so'ng, bu induktiv ta'sir kamaydi, 7-kuni dabigatran ta'siri dastlabki darajaga yaqin edi. Keyingi 7 kun davomida dabigatran biokiraolishining yanada oshishi kuzatilmadi.

P-glikoprotein boshqa induktorlari, masalan, zveroboy yoki karbamazepin, dabigatran plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin; bunday kombinatsiyalar ehtiyotkorlik bilan qo'llanishi kerak.

Dabigatran eteksilatni 150 mg 2 marta/kun va asetilsalitsil kislotasi bilan bir vaqtda qo'llashda yurak fibrillyatsiyasi bo'lgan bemorlarda qon ketish xavfi 12% dan 18% gacha (asetilsalitsil kislotasi dozasida 81 mg) va 24% gacha (asetilsalitsil kislotasi 325 mg dozasida) oshishi mumkinligi aniqlandi. Asetilsalitsil kislotasi yoki klopidogrel dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda 110 mg yoki 150 mg 2 marta/kun qo'llanganda katta qon ketish xavfini oshirishi mumkinligi ko'rsatilgan. Qon ketishlar varfarin va asetilsalitsil kislotasi yoki klopidogrel bilan bir vaqtda qo'llanganda ham ko'proq kuzatiladi.

Dabigatran eteksilat va klopidogrel bir vaqtda qo'llanganda kapillyar qon ketish vaqti klopidogrel monoterapiyasiga nisbatan qo'shimcha oshmasligi aniqlandi. Bundan tashqari, dabigatran ta'sirini baholash uchun nazorat qilingan AUCt,ss va Cmax,ss dabigatran qiymatlari, shuningdek, dabigatran ta'sirini baholash uchun nazorat qilingan qon ivish parametrlari (AChTV, ekarin koagulyatsiya vaqti yoki trombin vaqti (anti FIIa), shuningdek, trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish darajasi (klopidogrel ta'sirining asosiy ko'rsatkichi) kombinatsiyalangan terapiya davomida monoterapiyaga nisbatan o'zgarmadi. Klopidogrelning "yuklama" dozasini (300 yoki 600 mg) qo'llashda AUCt,ss va Cmax,ss dabigatran qiymatlari 30-40% ga oshdi.

Dabigatran eteksilat va pantoprazol bir vaqtda qo'llanganda dabigatran AUC 30% ga kamayishi kuzatildi. Pantoprazol va boshqa proton nasos ingibitorlari dabigatran eteksilat bilan bir vaqtda klinik tadqiqotlarda qo'llanildi, qon ketish xavfi yoki samaradorlikka ta'sir kuzatilmadi.

Kapsulalar 75, 110, 150 mg № 30.