Діане 35

Естрогенний, антиандрогенний, гестагенний, контрацептивний.

Ципротерону ацетат та етинілестрадіол, що входять до складу препарату Діане-35, мають сприятливий ефект на симптоми гіперандрогенії: ципротерону ацетат є конкурентним антагоністом рецепторів андрогенів, пригнічує синтез андрогенів у клітинах-мішенях та зменшує їх концентрацію в крові завдяки антигонадотропному ефекту, який підсилюється завдяки етинілестрадіолу. Етинілестрадіол також стимулює синтез глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГСПГ), завдяки чому знижується концентрація вільних, біологічно активних андрогенів у кров'яному руслі.

На фоні прийому препарату Діане-35 знижується підвищена діяльність сальних залоз, яка відіграє важливу роль у виникненні вугрів та себореї. Через 3-4 місяці терапії це зазвичай призводить до зникнення наявного висипу. Надмірна жирність волосся та шкіри зникає ще раніше. Терапія препаратом Діане-35® зменшує клінічні прояви легких форм гірсутизму (зокрема підвищений ріст волосся на обличчі); однак ефект від лікування слід очікувати лише після кількох місяців застосування.

Контрацептивна дія препарату Діане-35 базується на взаємодії кількох факторів, найважливішим з яких є пригнічення овуляції та підвищення в'язкості секрету шийки матки, що ускладнює проникнення сперматозоїдів у порожнину матки. На додаток до контрацептивного ефекту, комбінація естроген/прогестаген має, з урахуванням можливих небажаних явищ, ряд позитивних властивостей: цикл стає більш регулярним, зменшуються болісність та інтенсивність менструальноподібних кровотеч, в результаті чого знижується ризик дефіциту заліза в організмі жінок.

Ципротерону ацетат
Абсорбція. При прийомі внутрішньо ципротерону ацетат швидко і повністю абсорбується. Після прийому внутрішньо таблеток препарату Діане-35® максимальна концентрація (Сmах) ципротерону ацетату в плазмі крові, рівна 15 нг/мл, досягається через 1,6 години. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату становить близько 88%.

Розподіл. Ципротерону ацетат зв'язується виключно з альбуміном плазми крові. У вільному вигляді знаходиться лише близько 3,5-4% від загальної концентрації препарату в плазмі крові. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГСПГ не впливає на зв'язування ципротерону ацетату білками плазми. Уявний об'єм розподілу становить 986±437 л.

Метаболізм. Ципротерону ацетат майже повністю метаболізується. Головний метаболіт у плазмі крові людини, 15β-гідроксиципротерон ацетат, утворюється за участю ізоферменту CYP3A4 системи цитохром Р450. Швидкість кліренсу з плазми крові становить близько 3,6 мл/хв/кг.

Виведення. Зменшення концентрації ципротерону ацетату в плазмі крові відбувається у дві фази, які характеризуються періодом напіввиведення близько 0,8 години та близько 2,3 днів, відповідно. Деяка частина дози виводиться в незміненому вигляді. Більша частина дози екскретується у вигляді метаболітів нирками та через шлунково-кишковий тракт (ШКТ) у співвідношенні 3:7. Метаболіти з плазми крові елімінуються з періодом напіввиведення близько 1,7 діб.

Рівноважна концентрація. На фармакокінетику ципротерону ацетату не впливає концентрація ГСПГ у плазмі крові. При щоденному прийомі препарату концентрація речовини в плазмі крові збільшується приблизно в 2,5 рази, досягаючи рівноважної концентрації у другій половині циклу прийому препарату.

Куріння не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Етинілестрадіол
Абсорбція. Після прийому внутрішньо етинілестрадіол швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові, рівна приблизно 80 пг/мл, досягається за 1,7 год. Під час всмоктування та "первинного проходження" через печінку етинілестрадіол метаболізується, в результаті чого його біодоступність при прийомі внутрішньо становить в середньому близько 45% при високій міжіндивідуальній варіабельності від 20 до 65%.

Розподіл. Етинілестрадіол практично повністю (приблизно 98%), хоча і неспецифічно, зв'язується з альбуміном. Етинілестрадіол індукує підвищення концентрації ГСПГ у плазмі крові. Уявний об'єм розподілу етинілестрадіолу становить 5 л/кг.

Метаболізм. Етинілестрадіол піддається пресистемній кон'югації, як у слизовій тонкої кишки, так і в печінці. Первинний метаболізм етинілестрадіолу здійснюється за допомогою ароматичного гідроксилювання. При цьому утворюється широкий спектр гідроксильованих та метильованих метаболітів, які присутні як у вигляді вільних метаболітів, так і у вигляді кон'югатів з глюкуронідами та сульфатами. Швидкість кліренсу з плазми крові становить 5 мл/хв/кг.

Виведення. Зменшення концентрації етинілестрадіолу в плазмі крові має двофазний характер: перша фаза характеризується періодом напіввиведення 1-2 години, друга - близько 20 годин. У незміненому вигляді з організму не виводиться. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться нирками та через ШКТ у співвідношенні 4:6 з періодом напіввиведення близько 24 год.

Рівноважна концентрація. Рівноважна концентрація досягається у другій половині циклу прийому препарату, коли концентрація етинілестрадіолу в плазмі крові підвищується на 30-40% порівняно з застосуванням разової дози.

Для дорослих:

Попередження вагітності у жінок з явищами андрогенізації (появою у жінок чоловічих рис, викликаних чоловічими статевими гормонами).
Явища андрогенізації (акне /вугрі/, себорея, легкі форми андрогенетичної алопеції /облисіння у жінок під дією чоловічих статевих гормонів/, гірсутизм /надмірне оволосіння у жінок за чоловічим типом/).

Препарати, що містять комбінацію естроген/гестаген не повинні застосовуватися при наявності будь-якого з станів, перерахованих нижче. Якщо будь-які з цих станів розвиваються вперше на фоні прийому, препарат повинен бути негайно скасований:

- тромбози (венозні та артеріальні) та тромбоемболії в даний час або в анамнезі (в т.ч. тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, цереброваскулярні порушення);
- стани, що передують тромбозу (в т.ч. транзиторні ішемічні атаки, стенокардія) в даний час або в анамнезі;
- цукровий діабет з судинними ускладненнями;
- наявність важких або множинних факторів ризику венозного або артеріального тромбозу;
- жовтяниця або важкі форми захворювань печінки в даний час або в анамнезі (до тих пір поки печінкові тести не прийдуть в норму);
- пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) в даний час або в анамнезі;
- виявлені гормонозалежні злоякісні захворювання статевих органів або молочних залоз або підозра на них;
- вагінальна кровотеча неясного генезу;
- вагітність або підозра на неї;
- період годування груддю;
- гіперчутливість до будь-якого з компонентів Діане®-35.

Діане-35 не застосовується у чоловіків.

Перед початком або відновленням застосування препаратів, що містять дану комбінацію жінці необхідно провести ретельне загальномедичне (включаючи вимірювання АТ, ЧСС, визначення ІМТ) та гінекологічне обстеження, включаючи дослідження молочних залоз та цитологічне дослідження зіскобу з шийки матки (тест по Папаніколау), виключити вагітність. Обсяг додаткових досліджень та частота контрольних оглядів визначається індивідуально. Зазвичай контрольні обстеження слід проводити не рідше 2 разів на рік.

Слід попередити жінку, що дана комбінація не захищає від ВІЛ-інфекції та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Є дані про підвищення частоти розвитку венозних та артеріальних тромбозів та тромбоемболії (таких як тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, інсульт) при застосуванні КПК. Дані захворювання відзначаються рідко. Ризик розвитку венозної тромбоемболії максимальний у перший рік прийому таких препаратів. Ризик розвитку тромбозу (венозного та/або артеріального) та тромбоемболії підвищується: з віком; у курців (з підвищенням кількості сигарет або підвищенням віку ризик у подальшому підвищується, особливо у жінок старше 35 років) при наявності обтяженого сімейного анамнезу (наприклад, венозної або артеріальної тромбоемболії коли-небудь у близьких родичів або батьків у відносно молодому віці). У разі спадкової схильності жінку слід направити до відповідного спеціаліста для вирішення питання про можливість застосування КПК; при ожирінні (ІМТ > 30 кг/м2), дисліпопротеїнемії, артеріальній гіпертензії, мігрені, захворюваннях клапанів серця, фібриляції передсердь, тривалій іммобілізації, серйозному хірургічному втручанні, будь-якій операції на нижніх кінцівках або обширній травмі. У цих ситуаціях необхідно припинити застосування КПК (у разі планованої операції, принаймні, за 4 тижні до неї) і не відновлювати прийом протягом 2 тижнів після закінчення іммобілізації.

Питання про можливу роль варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту в розвитку венозної тромбоемболії залишається спірним.

Слід враховувати підвищений ризик розвитку тромбоемболії в післяпологовому періоді.

Порушення периферичного кровообігу також можуть відзначатися при цукровому діабеті, СКВ, тетанії, гемолітико-уремічному синдромі, хронічних запальних захворюваннях кишечника (хвороба Крона або НЯК) та серповидно-клітинній анемії.

Збільшення частоти та тяжкості мігрені під час застосування КПК (що може передувати цереброваскулярним порушенням) може бути підставою для негайного припинення прийому цих препаратів.

Важливим фактором ризику розвитку раку шийки матки є персистенція папіломавірусу. Результати деяких епідеміологічних досліджень свідчать про додаткове підвищення цього ризику при тривалому використанні КПК, тим не менш, це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не встановлено, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад скринінг стану шийки матки та статеву поведінку, включаючи більш рідке застосування бар'єрних методів контрацепції.

Зв'язок між застосуванням КПК та раком молочної залози не доведено. Є дещо підвищений відносний ризик розвитку раку молочної залози, діагностованого у жінок, які приймають КПК в даний час. Підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після припинення застосування цих препаратів. Спостережуване підвищення ризику може бути наслідком ретельного спостереження та більш ранньої діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. У жінок, які коли-небудь використовували КПК, виявляються більш ранні стадії раку молочної залози та клінічно він менш виражений, ніж у жінок, які ніколи не застосовували КПК.

В окремих випадках на фоні застосування КПК спостерігалося розвиток доброякісних, а вкрай рідкісних випадках - злоякісних пухлин печінки, які в окремих випадках призводили до загрозливого для життя внутрішньочеревного кровотечі. У разі появи сильних болів в області живота, збільшення печінки або ознак внутрішньочеревного кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у пацієнток, які приймають КПК.

У жінок з гіпертригліцеридемією (або наявністю цього стану в сімейному анамнезі) можливо підвищення ризику розвитку панкреатиту під час застосування КПК.

Незважаючи на те, що невелике підвищення АТ було описано у багатьох жінок, які приймають КПК, клінічно значуще підвищення АТ відзначалося рідко. Тим не менш, якщо під час застосування КПК розвивається стійке, клінічно значуще підвищення АТ слід скасувати ці препарати і почати лікування артеріальної гіпертензії. Прийом КПК може бути продовжений, якщо за допомогою гіпотензивної терапії досягнуті нормальні значення АТ.

Наступні стани, як повідомлялося, розвиваються або погіршуються як при вагітності, так і при прийомі КПК, але їх зв'язок з прийомом КПК не доведено: жовтяниця і/або свербіж, пов'язаний з холестазом; формування каменів у жовчному міхурі; порфірія; СКВ; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сіденгема; герпес вагітних; втрата слуху, пов'язана з отосклерозом. Також описані випадки хвороби Крона та НЯК на фоні застосування КПК.

У жінок з спадковими формами ангіоневротичного набряку екзогенні естрогени можуть викликати або погіршувати симптоми ангіоневротичного набряку.

Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть вимагати скасування КПК до тих пір, поки показники функції печінки не повернуться в норму. Рецидивуюча холестатична жовтяниця, яка розвивається вперше при вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, вимагає припинення прийому КПК.

Хоча КПК можуть впливати на резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, немає необхідності зміни терапевтичного режиму у пацієнтів з цукровим діабетом, які застосовують низькодозовані КПК (<0.05 мг етинілестрадіолу). Тим не менш, жінок з цукровим діабетом слід ретельно спостерігати під час застосування КПК.

Іноді може розвиватися хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми вагітних. Жінкам зі схильністю до хлоазми під час застосування КПК слід уникати тривалого перебування на сонці та впливу ультрафіолетового випромінювання.

Лікування (контрацепцію) необхідно негайно припинити при настанні вагітності, розвитку мігренеподібних головних болів (якщо їх не було раніше), появі ранніх ознак флебіту або флеботромбозу (незвичні болі або здуття вен на нижніх кінцівках), при появі жовтяниці, порушень зору, цереброваскулярних розладів, колючих болів неясної етіології при диханні або кашлі, болю та відчуття стискання в грудній клітці, при підвищенні АТ.

Прийом також припиняють за 3 місяці до планованої вагітності, за 6 тижнів до планованого хірургічного втручання та при тривалій іммобілізації.

Прийом КПК може впливати на результати деяких лабораторних тестів, включаючи показники функції печінки, нирок, щитовидної залози, надниркових залоз, вміст транспортних білків у плазмі, показники вуглеводного обміну, параметри коагуляції та фібринолізу.

Можливо зміна результатів шкірних алергічних проб, зниження концентрації ЛГ та ФСГ.

У зв'язку з тим, що контрацептивна дія в повній мірі проявляється до 14 дня від початку прийому, в перші 2 тижні рекомендується додатково застосовувати негормональні (бар'єрні) методи контрацепції.

Призначення після пологів рекомендується не раніше першої нормальної після пологів менструації.

У випадках появи ациклічних кров'янистих виділень протягом перших 3 тижнів гормональної контрацепції можливо продовження прийому препарату, як правило, кров'янисті виділення припиняються самостійно. При відсутності кровотечі в період 7-денного інтервалу між прийомом препарату, прийом таблеток слід припинити до виключення вагітності.

На фоні застосування КПК можуть відзначатися нерегулярні (ациклічні) кров'янисті виділення/кровотечі з піхви (мажучі кров'янисті виділення або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців застосування. Тому, оцінку будь-яких нерегулярних кровотеч слід проводити після періоду адаптації, що становить приблизно три цикли.

Якщо нерегулярні кровотечі повторюються або розвиваються після попередніх регулярних циклів, слід провести ретельне обстеження для виключення злоякісних новоутворень або вагітності.

Визначення частоти побічних реакцій: часто (>1/100 і 1/1000 і 1/10 000 і

Про серйозні порушення при передозуванні не повідомлялося. Симптоми, які можуть відзначатися при передозуванні: нудота, блювота та кровотеча "відміни".
Останні можуть виникати у дівчаток, які не досягли віку менархе, при прийомі препарату з необережності.
Специфічного антидоту немає, слід проводити симптоматичне лікування.

Вплив на печінковий метаболізм препаратів, що індукують мікросомальні ферменти печінки, може призвести до зростання кліренсу статевих гормонів, що в свою чергу може призвести до проривних кровотеч або зниження надійності контрацепції. До таких лікарських засобів належать: фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, можливо також - окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та препарати, що містять звіробій.

Інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, невірапін) та їх комбінації також потенційно можуть впливати на печінковий метаболізм.

Під час застосування препаратів, що впливають на мікросомальні ферменти печінки, та протягом 28 днів після їх скасування слід додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції.

Деякі антибіотики (наприклад, пеніциліни та тетрацикліни) можуть знижувати кишково-печінкову циркуляцію естрогенів, тим самим, знижуючи концентрацію етинілестрадіолу. Під час застосування антибіотиків (таких як пеніциліни та тетрацикліни) та протягом 7 днів після їх скасування слід додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції.

КПК можуть впливати на метаболізм інших препаратів, що призводить до підвищення (наприклад, циклоспорин) або зниження (наприклад, ламотриджин) їх концентрації в плазмі та тканинах. Може знадобитися корекція режиму дозування препаратів.

Таблетки, вкриті оболонкою, 2 мг+0,035 мг.
По 21 таблетці в блістер з ПВХ та кольорової алюмінієвої фольги.
Блістер разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку з контролем першого відкриття.