Дивігель

Відновлююче дефіцит естрогенів.

Активна речовина препарату Дивігель — синтетичний 17β-естрадіол — хімічно та біологічно ідентичний ендогенному людському естрадіолу, що виробляється в організмі жінок яєчниками, починаючи з першої менструації і аж до менопаузи. Естрогени утворюють комплекс зі специфічними рецепторами, виявленими в клітинах різних органів-мішеней — в матці, піхві, сечівнику, молочній залозі, печінці, гіпоталамусі, гіпофізі. Комплекс рецептор-ліганд взаємодіє з естроген-ефекторними елементами геному і специфічними внутрішньоклітинними білками, що індукують синтез іРНК, білків і вивільнення цитокінів і факторів росту.

Чинить фемінізуючий вплив на організм. Стимулює розвиток матки, маткових труб, піхви, строми і проток молочних залоз, пігментацію в області сосків і статевих органів, формування вторинних статевих ознак за жіночим типом, ріст і закриття епіфізів довгих трубчастих кісток. Сприяє своєчасному відторгненню ендометрію і регулярним кровотечам, у великих концентраціях викликає гіперплазію ендометрію, пригнічує лактацію, пригнічує резорбцію кісткової тканини, стимулює синтез ряду транспортних білків (тироксинзв'язуючий глобулін, транскортин, трансферин, ГСПГ), фібриногену. Чинить прокоагулянтну дію, збільшує синтез у печінці вітамін-К-залежних факторів згортання крові (II, VII, IX, X), знижує концентрацію антитромбіну III.

Підвищує концентрації в крові тироксину, заліза, міді та ін. Чинить антиатеросклеротичну дію, збільшує вміст ЛПВЩ, зменшує — ЛПНЩ і холестерину, підвищує концентрацію тригліцеридів. Модулює чутливість рецепторів до прогестерону і симпатичну регуляцію тонусу гладкої мускулатури, стимулює перехід внутрішньосудинної рідини в тканини і викликає компенсаторну затримку натрію і води. У великих дозах перешкоджає деградації ендогенних катехоламінів, конкуруючи за активні рецептори катехол-О-метилтрансферази.

Після менопаузи в організмі утворюється лише незначна кількість естрадіолу (з естрону, що знаходиться в печінці і жировій тканині). Зниження вмісту виробленого в яєчниках естрадіолу супроводжується у багатьох жінок вазомоторною і терморегулюючою нестабільністю (припливи крові до шкіри обличчя), розладами сну, а також прогресуючою атрофією слизової оболонки органів сечостатевої системи.

Внаслідок дефіциту естрогенів розвивається остеопороз (головним чином хребта). Після прийому всередину більша кількість естрадіолу, перш ніж потрапити в кровотік, метаболізується в просвіті (мікрофлорою) і стінці кишечника, а також у печінці (що призводить до нефізіологічно високих концентрацій естрону в плазмі, а при тривалій терапії — до кумуляції естрону і естрону сульфату). Наслідки накопичення цих метаболітів в організмі протягом тривалого часу ще не з'ясовані. Відомо, що пероральне застосування естрогенів викликає підвищення синтезу білків (в т.ч. реніну), що призводить до підвищення АТ.

Препарат Дивігель являє собою гель трансдермальний на спиртовій основі. При нанесенні на шкіру спирт швидко випаровується і естрадіол проникає через шкіру, потрапляючи в кровоносну систему. Нанесення препарату Дивігель на площу 200–400 см2 (розмір однієї або двох долонь) не впливає на кількість абсорбованого естрадіолу. Однак якщо препарат Дивігель наноситься на більшу площу, то ступінь всмоктування значно знижується. У певній мірі естрадіол затримується в підшкірних тканинах, звідки відбувається поступове вивільнення його в кров'яне русло.

Трансдермальне нанесення дозволяє уникнути першої стадії печінкового метаболізму, завдяки чому коливання концентрації естрадіолу в плазмі крові при застосуванні препарату Дивігель незначні.

Трансдермальне введення 0,5; 1,0 і 1,5 мг естрадіолу (0,5; 1,0 і 1,5 г препарату Дивігель) супроводжується досягненням середньої Cmax в плазмі крові 143, 247 і 582 пкмоль/л відповідно. Середні концентрації протягом інтервалу між дозами становлять 75, 124 і 210 пкмоль/л відповідно. Середні Cmin становлять 92, 101 і 152 пкмоль/л відповідно. На фоні застосування препарату Дивігель співвідношення естрадіол/естрон зберігається на рівні від 0,4 до 0,7, тоді як при застосуванні пероральних естрогенів воно зазвичай знижується до <0,2.

Біодоступність естрадіолу при застосуванні препарату Дивігель становить 82%.

Метаболізм і виведення естрадіолу при трансдермальному введенні подібні до метаболізму натуральних естрогенів.

Не кумулює.

Для дорослих:

— симптоми, пов'язані з дефіцитом естрогенів при природній або штучній менопаузі та інших естрогендефіцитних станах;
— профілактика постменопаузного остеопорозу

— рак молочної залози (діагностований, підозрюваний або в анамнезі);
— діагностовані або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини яєчників, матки, ендометрію;
— вагінальні кровотечі неясної етіології;
— гіперплазія ендометрію (не піддавалася лікуванню);
— тромбоемболічні захворювання в даний час або в анамнезі (в т.ч. тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії);
— гостра тромбоемболія артерій в даний час або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда, ішемічний інсульт);
— захворювання печінки в даний час або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функції печінки);
— порфірія;
— підвищена чутливість до естрадіолу та/або інших компонентів препарату.

При лікуванні симптомів постменопаузи ЗГТ слід починати тільки за наявності симптомів, що негативно впливають на якість життя. Слід принаймні 1 раз на рік проводити ретельну оцінку співвідношення користі і ризику і призначати ЗГТ лише в тому випадку, якщо користь перевищує ризик.

Дані щодо ризиків, пов'язаних з проведенням ЗГТ для лікування ранньої менопаузи, обмежені. Однак, враховуючи низький абсолютний ризик ЗГТ у жінок молодого віку, співвідношення користі і ризиків у таких жінок, можливо, більш сприятливе, ніж у жінок старшого віку.

Перед початком або повторним призначенням ЗГТ необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез. Слід провести медичне обстеження з метою виявлення можливих протипоказань і дотримання необхідних застережень при прийомі препарату (включаючи обстеження органів малого таза і молочних залоз). У процесі лікування рекомендується проводити періодичні обстеження, частота і методи, що входять до нього, визначаються для кожного конкретного випадку індивідуально. Дослідження, включаючи мамографію, повинні проводитися відповідно до прийнятих норм і адаптуються до індивідуальних клінічних потреб кожного окремого випадку.

Під час проведення ЗГТ повинна проводитися ретельна оцінка всіх переваг і ризику терапії.

Стану, які вимагають спостереження

Якщо будь-який з нижченаведених станів присутній, зустрічався раніше і/або загострювався під час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка повинна перебувати під постійним спостереженням лікаря. Слід врахувати, що ці стани можуть рецидивувати або загострюватися під час лікування препаратом Дивігель, зокрема: міома матки або ендометріоз; фактори ризику розвитку тромбоемболічних захворювань; фактори ризику естрогензалежних пухлин (наявність родичів першої лінії спорідненості з раком молочної залози); артеріальна гіпертензія; захворювання печінки (наприклад, аденома печінки); цукровий діабет з або без діабетичної ангіопатії; холелітіаз; мігрень і/або сильний головний біль; системний червоний вовчак; гіперплазія ендометрію в анамнезі; епілепсія; бронхіальна астма; отосклероз, ангіоневротичний набряк (вроджений або набутий).

Причини негайного припинення терапії

Терапія повинна бути припинена у випадку, якщо виявлені протипоказання і/або в наступних ситуаціях: жовтяниця або погіршення функції печінки; виражене підвищення АТ; нові напади мігренеподібного головного болю; вагітність.

Гіперплазія і рак ендометрію

Ризик виникнення гіперплазії і раку ендометрію підвищується при прийомі естрогенів протягом тривалого часу. За наявними даними ризик розвитку раку ендометрію у жінок, які застосовують тільки естрогени, зростає в 2-12 разів у порівнянні з жінками, які не застосовують естрогени, залежно від тривалості лікування і дози естрогенів. Після припинення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом як мінімум 10 років. Для зниження ступеня ризику необхідно комбінувати терапію естрогенами у жінок з невидаленою маткою з гестагенами як мінімум 12 днів протягом циклу лікування або приймати комбіновані естроген-гестагенні препарати безперервно. За даними дослідження "Мільйон жінок" п'ятирічне застосування комбінованої ЗГТ (в циклічному або безперервному режимі) не збільшує ризиків розвитку раку ендометрію.

Протягом перших місяців лікування можуть спостерігатися "проривні" кровотечі і "мажучі" кров'янисті виділення. Якщо "проривна" кровотеча або "мажучі" кров'янисті виділення з'являються після деякого періоду лікування або тривають після припинення ЗГТ, необхідно провести обстеження для виявлення причин їх виникнення, включаючи біопсію ендометрію (для виключення злоякісного новоутворення ендометрію).

Застосування препаратів для ЗГТ, що містять тільки естроген, може призводити до передракової або злоякісної трансформації залишкових вогнищ ендометріозу. Таким чином, у жінок, які перенесли гістеректомію у зв'язку з ендометріозом, слід передбачити додавання гестагенів до замісної терапії естрогенами з метою профілактики раку ендометрію, якщо відомо, що у них є резидуальні вогнища ендометріозу.

Рак молочної залози

Наявні дані в цілому демонструють підвищення ризику раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновані естроген-гестагенні препарати або монопрепарати естрогенів для ЗГТ; цей ризик залежить від тривалості застосування ЗГТ.

Застосування комбінованих естроген-гестагенних препаратів для ЗГТ. У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні "Ініціативи здоров'я жінок" (WHI) і в мета-аналізі проспективних епідеміологічних досліджень отримані співпадаючі дані про підвищення ризику раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновані естроген-гестагенні препарати для ЗГТ. При тривалості комбінованої терапії більше 5 років повідомляється про дворазове збільшення ризику діагностування РМЗ. Підвищення ризику виявлялося приблизно через 3 (1-4) роки лікування.

Застосування препаратів для ЗГТ, що містять тільки естроген. У дослідженні WHI не виявлено підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які перенесли гістеректомію і застосовують препарати для ЗГТ, що містять тільки естроген.

У спостережних дослідженнях у більшості випадків повідомляється про невелике збільшення ризику діагностування раку молочної залози, який нижчий, ніж у жінок, які застосовують комбінації естрогенів і гестагену.

За результатами великих мета-аналізів продемонстровано, що після припинення лікування додаткові ризики поступово знижуються, а час повернення до вихідного рівня залежить від тривалості ЗГТ. При тривалості попередньої терапії більше 5 років ризики можуть зберігатися протягом 10 років і більше.

ЗГТ, зокрема, комбінованими естроген-гестагенними препаратами, призводить до підвищення щільності мамографічних зображень, що може ускладнювати рентгенологічну діагностику раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається з меншою частотою, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані з великого мета-аналізу, свідчать про підвищення ризику у жінок, які приймають монопрепарати естрогену або комбіновану естроген-гестаген ЗГТ порівняно з жінками, які ніколи не отримували ЗГТ; ризик стає явним протягом 5 років застосування і зменшується з часом після припинення прийому. Деякі інші дослідження, включаючи дослідження WHI, припускають, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов'язане з аналогічним або трохи меншим ризиком (див. розділ "Побічна дія").

Тромбоемболії

У жінок, які отримували ЗГТ, спостерігається більш високий ризик розвитку венозних тромбоемболій (ВТЕ), зокрема, тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії, порівняно з жінками, які не отримували ЗГТ, в 1.3-3 рази. Ймовірність вища в перший рік ЗГТ, ніж у наступні роки.

Основні фактори ризику: індивідуальний або сімейний анамнез, застосування естрогенів, серйозні операції, тривала іммобілізація, виражене ожиріння (ІМТ більше 30 кг/м2), системний червоний вовчак, похилий вік, вагітність і післяпологовий період, злоякісні новоутворення.

Немає єдиної думки про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.

Ризик ВТЕ підвищується при тривалій іммобілізації, обширних травмах або обширних хірургічних втручаннях. Прийом препаратів для ЗГТ повинен бути припинений за 4-6 тижнів до планованих хірургічних операцій на органах черевної порожнини або ортопедичних операцій на нижніх кінцівках. Лікування може бути відновлено після повного відновлення рухової здатності.

Жінкам, які не мають ВТЕ в анамнезі, але мають родичів першої лінії спорідненості, які перенесли тромбози в молодому віці, скринінг можна запропонувати після детального обговорення його обмежень (при скринінгу виявляються лише деякі тромбофілічні розлади). Якщо виявляється тромбофілічний розлад, що проявлявся тромбозами у членів сім'ї, а також при наявності "важких" дефектів (таких як дефіцит антитромбіну, протеїну S або протеїну C, або комбінації дефектів), проведення ЗГТ протипоказане.

У жінок, які вже отримують постійне лікування антикоагулянтами, потрібна ретельна оцінка співвідношення користі і ризику ЗГТ.

Якщо після початку лікування розвивається ВТЕ, препарат слід відмінити. Пацієнткам слід вказати на необхідність негайно зв'язатися з лікарем при появі потенційних симптомів тромбоемболії (болісність і/або набряклість нижньої кінцівки, раптові болі в грудній клітці, задишка).

Ішемічна хвороба серця

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не отримані дані про профілактичний ефект щодо інфаркту міокарда у жінок з або без ІХС, які отримували комбіновані естроген-гестагенні препарати для ЗГТ або тільки естрогени.

Застосування комбінованих естроген-гестагенних препаратів для ЗГТ. При застосуванні комбінованих естроген-гестагенних препаратів для ЗГТ відзначається невелике збільшення відносного ризику ІХС. Оскільки вихідний абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, число додаткових випадків ІХС, обумовлених застосуванням естрогенів у поєднанні з гестагенами, у здорових жінок, які наближаються до менопаузи, вкрай мало, однак збільшується з віком.

Застосування препаратів для ЗГТ, що містять тільки естроген. У рандомізованих контрольованих дослідженнях не отримано даних про підвищення ризику ІХС у пацієнток, які перенесли гістеректомію і отримують препарати для ЗГТ, що містять тільки естроген.

Ішемічний інсульт

ЗГТ комбінованими естроген-гестагенними препаратами і тільки естрогенами пов'язана з підвищенням ризику ішемічного інсульту майже в 1.5 рази. Відносний ризик не змінюється з віком і в залежності від часу, що минув після настання менопаузи. Однак, оскільки вихідний ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які отримують ЗГТ, буде збільшуватися з віком.

Порушення функції нирок

Естрогени викликають затримку рідини в організмі. Пацієнтки з серцевою або нирковою недостатністю повинні перебувати під постійним спостереженням лікаря.

Цукровий діабет

Естрогени підвищують чутливість до інсуліну і збільшують його виведення. Пацієнткам з цукровим діабетом в перші місяці ЗГТ показаний постійний контроль концентрації глюкози в крові.

Жовчнокам'яна хвороба

Прийом естрогенів підвищує ризик виникнення жовчнокам'яної хвороби.

Гіпертригліцеридемія

Необхідне уважне спостереження при проведенні ЗГТ у жінок з гіпертригліцеридемією в анамнезі, оскільки при цьому стані на фоні терапії естрогенами описані рідкісні випадки різкого підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі, що призводять до розвитку панкреатиту.

Вплив на функцію щитовидної залози

Естрогени підвищують концентрацію тироксинзв'язуючого глобуліну, приводячи до збільшення загальної концентрації циркулюючих гормонів щитовидної залози.

Хлоазма

У деяких випадках може розвиватися хлоазма, особливо у жінок, які мають в анамнезі хлоазму під час вагітності. Жінкам, які мають схильність до розвитку хлоазми, на фоні застосування ЗГТ слід звести до мінімуму вплив сонячного або ультрафіолетового опромінення.

Вплив на когнітивну функцію

ЗГТ не покращує когнітивну функцію. Відзначається деяке підвищення ризику розвитку деменції при початку ЗГТ у віці старше 65 років.

Препарат Дивігель не є контрацептивним засобом, під час прийому препарату необхідно застосовувати адекватні негормональні методи контрацепції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Не впливає.

Протягом перших кількох місяців лікування можуть спостерігатися проривні кровотечі, мажучі кров'янисті виділення і болісність або збільшення молочних залоз. Як правило, ці небажані реакції мають перехідний характер і зазвичай зникають на фоні триваючого лікування. Нижче представлені небажані лікарські реакції, зареєстровані в клінічних дослідженнях естрадіолу (при трансдермальному застосуванні в дозі 50 або 100 мкг/добу) або виявлені в постреєстраційний період спостереження. У клінічних дослідженнях місцеві реакції і біль у молочних залозах зустрічалися більш ніж у 10% пацієнток.

Небажані реакції розподілені за системно-органними класами з вказівкою частоти їх виникнення згідно з рекомендаціями ВООЗ: часто — ≥1/100,

Симптоми: болі в молочних залозах, відчуття тривоги, дратівливість, нудота, блювання, в деяких випадках — метроррагія. При трансдермальному застосуванні передозування малоймовірне.

Лікування: симптоматичне. Гель повинен бути змитий з шкіри. Симптоми зникають при зниженні дози або відміні препарату.

Метаболізм естрадіолу прискорюється при одночасному прийомі з барбітуратами, транквілізаторами (анксиолітики), наркотичними анальгетиками, засобами для наркозу, деякими протиепілептичними засобами (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн), індукторами мікросомальних ферментів печінки; рослинними препаратами, що містять звіробій звичайний.

Концентрація естрадіолу в крові також знижується при одночасному використанні фенілбутазону і деяких антибіотиків і противірусних препаратів (ампіцилін, рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз).

Ритонавір і нелфінавір, відомі також як сильні інгібітори, при спільному застосуванні з статевими гормонами, навпаки, проявляють індукуючі властивості.

При одночасному призначенні з статевими гормонами багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінацію з інгібіторами вірусу гепатиту С, можуть підвищувати або знижувати плазмові концентрації естрогену. У деяких випадках такі ефекти можуть виявитися клінічно значущими. Тому при спільному призначенні з антивірусними препаратами ВІЛ і ВГС необхідно оцінювати можливі варіанти взаємодії.

Дія естрадіолу посилюється на фоні прийому фолієвої кислоти і препаратів гормонів щитовидної залози.

При трансдермальному введенні вдається уникнути ефекту "першого проходження" через печінку, таким чином, ефект від препаратів для ЗГТ при трансдермальному нанесенні естрогенів, можливо, в меншій мірі, ніж при пероральному застосуванні, залежить від дії індукторів мікросомальних ферментів печінки.

У клінічній практиці посилений метаболізм естрогенів може вести до ослаблення ефекту і змін характеру маткових кровотеч.

Естрадіол:
- підвищує ефективність гіполіпідемічних засобів;
- послаблює ефект препаратів чоловічих статевих гормонів; гіпоглікемічних, діуретичних, гіпотензивних препаратів і антикоагулянтів.

Гель д/зовнішн. застос. 0.1% (1 мг/пак.): пак. 28 шт.
Діюча речовина:
Гель для зовнішнього застосування 0.1% однорідний, опалесціюючий.
1 пак. (1 г)
естрадіол (у формі гемігідрату) 1 мг.
Допоміжні речовини: карбомер (карбопол 974Р), троламін, пропіленгліколь, етанол, вода очищена.
1 г - пакетики з алюмінієвої фольги (28) - коробки картонні.
Препарат відпускається за рецептом гель д/зовнішн. застос. 0.1% (500 мкг/пак.): пак. 28 шт.
Діюча речовина:
Гель для зовнішнього застосування 0.1% однорідний, опалесціюючий.
1 пак. (0.5 г)
естрадіол (у формі гемігідрату) 500 мкг.
Допоміжні речовини: карбомер (карбопол 974Р), троламін, пропіленгліколь, етанол, вода очищена.
500 мг - пакетики з алюмінієвої фольги (28) - коробки картонні.