Этанерцепт

Etanercept

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Иммунодепрессивное, противовоспалительное

Фармакодинаміка

Иммунодепрессант, ингибитор ФНОα. Представляет собой гибридную димерную белковую молекулу состоящую из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом (CH2 и CH3 области) человеческого IgG1. Продуцируется с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка.

Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми ФНО-рецепторами на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНО-рецептора присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНО-рецепторы регулируют биологическую активность ФНО.

Димерная структура ФНО-рецептора в молекуле этанерцепта обеспечивает его более высокую аффинность к ФНОα, что в свою очередь определяет более выраженное конкурентное ингибирование активности ФНОα, по сравнению с мономерным растворимым ФНО-рецептором, присутствующим в биологических жидкостях. Этанерцепт способен также модулировать биологические ответы, контролируемые другими биологическими активными веществами (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), которые индуцируются или регулируются под влиянием ФНО.

Не вызывает комплемент-опосредованного цитолиза мышиных Т-клеток, экспрессированных ФНО на поверхности клеток. ФНО является эндогенным цитокином, который участвует в нормальном воспалительном и иммунном ответах. ФНО является доминантным цитокином в процессе воспаления при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаруживается в синовиальной жидкости и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, в сыворотке и синовиальной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом. При псориазе инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в псориатических очагах, по сравнению с интактной кожей.

Фармакокінетика

Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая Cmax приблизительно через 48 ч после однократной дозы. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении дозы этанерцепта 2 раза в неделю достигается в 2 раза более высокая Css, чем наблюдающаяся после однократной дозы. После однократного п/к введения 25 мг средняя Cmax этанерцепта в плазме крови была (1,65 ± 0,66) мкг/мл, AUC — (235 ± 96,6) мкг·ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось.

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение Vd составляет 7,6 л, в то время как Vss — 10,4 л.

Из организма этанерцепт выводится медленно. T1/2 составляет около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0,066 л/ч, что несколько ниже его значения 0,11 л/ч у здоровых добровольцев. Фармакокинетические характеристики этанерцепта у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спопдилоартритом и псориазом сходны.

Доза этанерцепта 50 мг, введенная однократно, биоэквивалентна дозе, полученной путем двух инъекций по 25 мг, сделанных практически одновременно. Несмотря на то что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у больных с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдается увеличение концентрации этанерцепта в плазме крови. У пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью возрастания концентрации этанерцепта не наблюдается.

Явных различий в фармакокинетике этанерцепта у мужчин и женщин нет.

Пожилые пациенты. Клиренс и кажущийся Vd этанерцепта в группе пациентов от 65 до 87 лет были сходными с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Ювенильный идиопатический полиартрит. Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10–17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста она будет существенно ниже.

Псориаз. Css этанерцепта в сыворотке крови у детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиопатическим полиартритом, которые получали этанерцепт соответственно в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в неделю и 0,4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза 50 мг/нед) на протяжении 48 и 12 нед, были сходными (1,6–2,1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым этанерцепт вводили в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Спосіб застосування

Показання

- Лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии).
- Лечение умеренного и тяжелого активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 2-17 лет (при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата).
- Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых (при неэффективности БПВП).
- Для уменьшения симптомов у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (при неэффективности стандартной терапии).
- Лечение умеренно выраженного или тяжелого псориаза у взрослых (при наличии противопоказаний или непереносимости другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию).
- Лечение детей в возрасте 6 лет и старше с хроническим тяжелым псориазом (при непереносимости или недостаточной эффективности другой системной терапии или фототерапии).

Протипоказання

- сепсис или состояния с повышенным риском его развития;
- тяжелые активные инфекции, включая хронические или локализованные инфекции;
- беременность, период лактации (грудного вскармливания);
- повышенная чувствительность к этанерцепту.

Особливі вказівки

Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии и имеющийся риск при необходимости применения этанерцепта у следующих категорий пациентов: с хроническими или рецидивирующими инфекциями; подвергавшихся воздействию туберкулезной инфекции; проживающих или временно находившихся в зонах эндемичных по туберкулезу, микозу; при гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе или бластомикозе; при заболеваниях и состояниях, предрасполагающих к развитию инфекций, например, прогрессирующий или устойчивый к терапии сахарный диабет, обширное хирургическое вмешательство; при алкогольном гепатите среднетяжелого и тяжелого течения, гепатите С; при застойной сердечной недостаточности; состояниях иммунодефицита; нарушениях гематологических показателей, при рассеянном склерозе, неврите зрительного нерва, поперечном миелите.

Перед началом, во время и после окончания лечения этанерцептом следует провести обследование пациента для оценки риска возникновения и наличия инфекций, в т.ч. оппортунистических. Этанерцепт следует отменить при развитии тяжелых инфекций (в т.ч. туберкулеза, микобактериальной инфекции) или сепсиса.

При развитии гематологических нарушений во время лечения этанерцепт следует отменить.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, т.к. во время лечения возможно ухудшение течения данного заболевания.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация инфекции во время лечения этанерцептом; в таких случаях его следует немедленно отменить.

При применении этанерцепта у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому этанерцепт не рекомендуется применять у пациентов с гранулематозом Вегенера.

Не следует применять этанерцепт у пациентов с псориазом одновременно с иммунодепрессантами или фототерапией, т.к. возможно усиление иммунодепрессивного действия.

На фоне лечения этанерцептом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Побічні ефекти

- Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, цистит, инфекции кожи, пневмоня, флегмона, септический артрит, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичиные микобактериальные инфекции, инфекции мягких тканей и послеоперационных ран; у детей - ветряная оспа с симптомами асептического менингита, аппендицит, гастроэнтерит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А.
- Иммунологические реакции: образование аутоиммунных антител, аутоиммунный гепатит, кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, синдром активации макрофагов, антинейтрофильный цитоплазматический серопозитивный васкулит.
- Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, включая ангионевротический отек и бронхоспазм.
- Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, ишемия мозга, депрессия, судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такие как неврит зрительного нерва и поперечный миелит; у детей - депрессия/расстройства личности.
- Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия.
- Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, рвота, холецистит, панкреатит, кровотечение из ЖКТ, аппендицит, аутоиммунный гепатит; у детей эзофагит, гастрит.
- Со стороны костно-мышечной системы: бурсит, миозит.
- Дерматологические реакции: зуд, сыпь, ухудшение течения псориаза, кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз многоформная эритема; у детей - язвенные поражения кожи.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, ухудшение течения застойной сердечной недостаточности.
- Со стороны мочевыделительной системы: мембранозная гломерулонефропатия, камни в почках.
- Общие реакции: лихорадка, астения, периферические отеки, лимфоаденопатия; у детей - сахарный диабет 1 типа.
- Местные реакции: боль, отек, покраснение.
- Малигнизация: описаны случаи развития лимфомы, рака толстой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, внекожный солидный рак, рак кожи (не относящийся к меланоме), меланома, карцинома из клеток Меркеля.

Передозування

При передозировке препарата Этанерцепт немедленно сообщите врачу ши фармацевту.

Сохраните картонную упаковку препарата Этанерцепт, даже если она пустая. Максимальная доза препарата не установлена. В рамках клинического исследования здоровым добровольцам вводилась доза 60 мг/м2, однократно, что не привело к развитию лимитирующей дозу токсичности.

При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная внутривенно, составила 32 мг/м2 с последующим подкожным введением 16 мг/м2 дважды в неделю.

Специфический антидот для препарата Этанерцепт неизвестен.

Лікарняна взаємодія

Этанерцепт можно применять в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. В клинических исследованиях при изучении безопасности и эффективности показано, что метотрексат не влияет на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучено. Безопасность и эффективность комбинации с метотрексатом для лечения псориаза не изучена. Этанерцепт следует с осторожностью применять в комбинации с метотрексатом для лечения псориаза.

При одновременном применении этанерцепта и анакинры повышается частота развития тяжелых инфекций, при этом терапевтический эффект не усиливается (данная комбинация нецелесообразна).

Одновременное применение с абатацептом сопровождалось повышением частоты серьезных побочных реакций. Клинических преимуществ данной комбинации не отмечено, поэтому совместное применение не рекомендуется.

При одновременном применении с сульфасалазином наблюдается более выраженное уменьшение количества лейкоцитов, по сравнению с применением каждого из данных активных веществ в отдельности.

Этанерцепт не оказывает существенного влияния на биодоступность дигоксина. Однако в присутствии дигоксина наблюдалось уменьшение биодоступности этанерцепта, которое характеризовалось значительной индивидуальной вариабельностью.

Лікарська форма

По 0,5 мл или 1,0 мл в стерильные шприцы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса вместимостью 1 мл со стальной иглой и бромбутиловым стоппером с покрытием FluorTec, с системой защиты иглы или без нее. На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1,0 мл в стерильные шприцы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса вместимостью 1 мл со стальной иглой и бромбутиловым стоппером с покрытием FluorTec. Каждый шприц помещают в автоинжектор. На каждый автоинжектор наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 шприцу или 1 автоинжектору в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ с покрытием бумагой или без покрытия.

По 4, 8 или 24 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению и соответствующим количеством салфеток спиртовых помещают в картонную пачку.

На пачку может быть нанесена этикетка контрольного вскрытия.