Etanercept

Immunodepressiv, yallig'lanishga qarshi

Immunodepressant, FNOα ingibitori. 75 kD molekulyar massali FNO retseptoridan tashkil topgan gibrid dimer oqsil molekulasi bo'lib, inson IgG1 ning Fc fragmenti (CH2 va CH3 sohalari) bilan bog'langan. Xitoy xomaki tuxumdon hujayralarida rekombinant DNK texnologiyasi yordamida ishlab chiqariladi.

Etanercept FNO ning hujayra yuzasidagi retseptorlari bilan bog'lanishini raqobatli ingibitsiya qiladi va shu bilan FNO ning biologik faoliyatini ingibitsiya qiladi. FNO va limfotoksin yallig'lanishga qarshi sitokinlar bo'lib, hujayra yuzasidagi ikki aniq farqlanadigan FNO retseptorlari bilan bog'lanadi: 55-kilodalton (p55) va 75-kilodalton (p75). Ikkala FNO retseptorlari organizmda membranaga bog'langan va erkin shakllarda mavjud. Eritilgan FNO retseptorlari FNO ning biologik faoliyatini tartibga soladi.

Etanercept molekulasidagi FNO retseptorining dimer tuzilishi uning FNOα ga yuqori affinitetini ta'minlaydi, bu esa o'z navbatida biologik suyuqliklarda mavjud bo'lgan monomer eritilgan FNO retseptoriga nisbatan FNOα ning faoliyatini yanada kuchli raqobatli ingibitsiya qilishni belgilaydi. Etanercept, shuningdek, FNO ta'sirida induktsiya qilingan yoki tartibga solingan boshqa biologik faol moddalar (sitokinlar, adgeziv molekulalar yoki proteazalar) tomonidan nazorat qilinadigan biologik javoblarni modulyatsiya qilishga qodir.

FNO ni hujayra yuzasida ifodalangan sichqon T-hujayralarining komplement vositasida sitolizini keltirib chiqarmaydi. FNO normal yallig'lanish va immun javoblarida ishtirok etadigan endogen sitokin hisoblanadi. FNO revmatoid artritda yallig'lanish jarayonida dominant sitokin hisoblanadi. FNO ning darajasi, shuningdek, psoriatik artritli bemorlarning sinovial suyuqligi va psoriatik blyashkalarida, ankilozlovchi spondilitli bemorlarning zardobi va sinovial to'qimasida aniqlanadi. Psoriazda yallig'lanish hujayralarining, shu jumladan T-hujayralarining infiltratsiyasi psoriatik o'choqlarda FNO darajasining oshishiga olib keladi, bu esa sog'lom teriga nisbatan yuqori bo'ladi.

Etanercept p/k in'ektsiya joyidan sekin so'riladi, bir martalik dozadan so'ng taxminan 48 soatdan keyin Cmax ga erishiladi. Absolyut biokiraolishlik 76% ni tashkil qiladi. Etanercept dozasini haftasiga 2 marta kiritishda bir martalik dozadan keyin kuzatilganidan 2 baravar yuqori Css ga erishiladi. Bir martalik p/k kiritilgan 25 mg etanerceptning o'rtacha Cmax qon plazmasida (1,65 ± 0,66) mkg/ml, AUC — (235 ± 96,6) mkg·s/ml bo'lgan. Doza chegaralarida klirensning ko'rinadigan to'yinganligi kuzatilmagan.

Etanercept konsentratsiyasining vaqtga bog'liqligi bi-ekspenentsial egri chiziq bilan tasvirlanadi. O'rtacha Vd qiymati 7,6 l, Vss esa 10,4 l ni tashkil qiladi.

Etanercept organizmdan sekin chiqariladi. T1/2 taxminan 70 soatni tashkil qiladi. Revmatoid artritli bemorlarda klirens taxminan 0,066 l/soat, bu sog'lom ko'ngillilarda 0,11 l/soat qiymatidan biroz past. Revmatoid artrit, ankilozlovchi spondiloartrit va psoriazli bemorlarda etanerceptning farmakokinetik xususiyatlari o'xshash.

50 mg etanercept dozasini bir martalik kiritish, deyarli bir vaqtning o'zida 25 mg ikkita in'ektsiya orqali olingan doza bilan bioekvivalentdir. Garchi bemorlar va sog'lom ko'ngillilarda markalangan etanercept kiritilgandan so'ng radioaktiv belgi buyraklar orqali chiqarilsa-da, o'tkir buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda etanerceptning qon plazmasidagi konsentratsiyasining oshishi kuzatilmaydi. O'tkir buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda etanercept konsentratsiyasining oshishi kuzatilmaydi.

Erkaklar va ayollarda etanerceptning farmakokinetikasida aniq farqlar yo'q.

Keksalar. 65 dan 87 yoshgacha bo'lgan bemorlar guruhida etanerceptning klirensi va ko'rinadigan Vd 65 yoshdan kichik bemorlarnikiga o'xshash edi.

Bolalar

Yoshli idiopatik poliartrit. Qon zardobidagi konsentratsiya profili revmatoid artritli kattalar bemorlarinikiga o'xshash. Modellashtirish shuni taxmin qilishga imkon beradi, 10–17 yoshdagi katta yoshli bolalar va kattalar bemorlarida etanerceptning qon zardobidagi konsentratsiyasi taxminan bir xil, yosh bolalarda esa u sezilarli darajada past bo'ladi.

Psoriaz. 4 dan 17 yoshgacha bo'lgan psoriazli bolalar va yoshli idiopatik poliartritli bolalarda, mos ravishda haftasiga 1 marta 0,8 mg/kg va haftasiga 2 marta 0,4 mg/kg (maksimal doza 50 mg/hafta) etanercept qabul qilganlarda 48 va 12 hafta davomida Css etanerceptning qon zardobidagi konsentratsiyasi o'xshash edi (1,6–2,1 mkg/ml). Ushbu ko'rsatkich kattalar psoriazli bemorlarida, ularga haftasiga 2 marta 25 mg etanercept kiritilganida, bir xil edi.

Kattalar uchun:

- O'rtacha yoki og'ir faol revmatoid artritni davolash (metotreksat bilan kombinatsiyada yoki monoterapiya sifatida).
- 2-17 yoshdagi bolalar va o'smirlar uchun o'rtacha va og'ir faol yoshli idiopatik poliartritni davolash (metotreksatning yetarli samaradorligi yoki bardoshliligi bo'lmaganida).
- Kattalarda faol va progressiv psoriatik artritni davolash (BPVP samaradorligi bo'lmaganida).
- Standart terapiya samaradorligi bo'lmaganida faol ankilozlovchi spondilitli bemorlarda simptomlarni kamaytirish uchun.
- Kattalarda o'rtacha yoki og'ir psoriazni davolash (siklosporin, metotreksat yoki PUVA-terapiyani o'z ichiga olgan boshqa tizimli terapiyaga qarshi ko'rsatmalar yoki bardoshlilik bo'lmaganida).
- 6 yosh va undan katta bolalarda surunkali og'ir psoriazni davolash (boshqa tizimli terapiya yoki fototerapiya yetarli samaradorlik yoki bardoshlilik bo'lmaganida).

- sepsis yoki uning rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan holatlar;
- og'ir faol infektsiyalar, shu jumladan surunkali yoki lokalizatsiyalangan infektsiyalar;
- homiladorlik, laktatsiya davri (emizish);
- etanerceptga yuqori sezuvchanlik.

Etanerceptni quyidagi toifadagi bemorlarga qo'llash zarurati bo'lganda kutilayotgan foyda va mavjud xavfni diqqat bilan baholash kerak: surunkali yoki qaytalanuvchi infektsiyalar bilan; sil infektsiyasiga duchor bo'lganlar; sil, mikoz endemik zonalarda yashovchi yoki vaqtincha bo'lganlar; gistoplazmoz, koktsidioidomikoz yoki blastomikozda; infektsiyalar rivojlanishiga moyil kasalliklar va holatlarda, masalan, progressiv yoki terapiyaga chidamli qandli diabet, keng qamrovli jarrohlik aralashuvi; o'rtacha og'ir va og'ir kechuvchi alkogolli gepatit, gepatit S; yurak yetishmovchiligi; immunitet yetishmovchiligi holatlari; gematologik ko'rsatkichlarning buzilishi, tarqoq skleroz, ko'z nervi nevriti, ko'ndalang miyelitda.

Etanercept bilan davolashni boshlashdan oldin, davolash davomida va undan keyin bemorni infektsiyalar, shu jumladan opportunistik infektsiyalar xavfini baholash uchun tekshirish kerak. Og'ir infektsiyalar (shu jumladan sil, mikobakterial infektsiya) yoki sepsis rivojlanganda etanerceptni bekor qilish kerak.

Etanercept bilan davolash vaqtida gematologik buzilishlar rivojlanganda etanerceptni bekor qilish kerak.

Surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda, chunki davolash vaqtida ushbu kasallikning kechishi yomonlashishi mumkin.

B gepatit virusi tashuvchisi bo'lgan bemorlarda etanercept bilan davolash vaqtida infektsiyaning reaktivatsiyasi mumkin; bunday hollarda uni darhol bekor qilish kerak.

Etanerceptni qandli diabetli bemorlarda qo'llashda gipoglikemik preparatlar dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin.

Vegeners granulematozi bo'lgan bemorlarda etanercept qabul qilganlarda teri tashqarisidagi lokalizatsiyaga ega turli xil o'smalar rivojlanish chastotasi nazorat guruhiga nisbatan sezilarli darajada yuqori edi. Shuning uchun Vegeners granulematozi bo'lgan bemorlarda etanerceptni qo'llash tavsiya etilmaydi.

Etanerceptni psoriazli bemorlarda immunodepressantlar yoki fototerapiya bilan bir vaqtda qo'llash kerak emas, chunki immunodepressiv ta'sir kuchayishi mumkin.

Etanercept bilan davolash fonida tirik vaksinalar bilan emlash o'tkazilmasligi kerak.

- Infektsiyalar: yuqori nafas yo'llari infektsiyalari, sistit, teri infektsiyalari, pnevmoniya, flegmona, septik artrit, sepsis, sil, opportunistik infektsiyalar (shu jumladan invaziv zamburug'li, protozoa, bakterial va atipik mikobakterial infektsiyalar, yumshoq to'qimalar va operatsiyadan keyingi yaralar infektsiyalari; bolalarda - aseptik meningit simptomlari bilan suvchechak, appenditsit, gastroenterit, A guruhi streptokoklari tomonidan chaqirilgan aseptik shok.
- Immunologik reaktsiyalar: avtoimmun antikorlar hosil bo'lishi, avtoimmun gepatit, subakut qizil volchanka teri ko'rinishlari, diskoid qizil volchanka, volchankaga o'xshash sindrom, makrofaglar aktivatsiyasi sindromi, antineytrofil sitoplazmatik seropozitiv vaskulit.
- Allergik reaktsiyalar: eshakemi, anafilaktik reaktsiyalar, shu jumladan angionevrotik shish va bronxospazm.
- Nerv tizimi tomonidan: bosh og'rig'i, bosh aylanishi, miya ishemiyasi, depressiya, tutqanoq, MS ga o'xshash MS yoki lokal demiyelinizatsiya holati bilan bog'liq demiyelinizatsiya hodisalari, masalan, ko'z nervi nevriti va ko'ndalang miyelit; bolalarda - depressiya/shaxsiyat buzilishlari.
- Qon yaratish tizimi tomonidan: trombotsitopeniya, anemiya, leyopeniya, neyropeniya, pansitopeniya, aplastik anemiya.
- Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: qorin og'rig'i, dispepsiya, qusish, xoletsistit, pankreatit, me'da-ichakdan qon ketishi, appenditsit, avtoimmun gepatit; bolalarda ezofagit, gastrit.
- Mushak-skelet tizimi tomonidan: bursit, miozit.
- Dermatologik reaktsiyalar: qichishish, toshma, psoriazning yomonlashishi, teri vaskuliti shakllari (shu jumladan leyokitoklastik vaskulit), Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz ko'p shaklli eritema; bolalarda - terining yarali lezyonlari.
- Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: yurak yetishmovchiligi, miokard infarkti, miokard ishemiyasi, arterial gipertenziya, arterial gipotenziya, chuqur venalar trombozi, tromboflebit, yurak yetishmovchiligining yomonlashishi.
- Siydik chiqarish tizimi tomonidan: membranoz glomerulonefropatiya, buyrak toshlari.
- Umumiy reaktsiyalar: isitma, asteniya, periferik shishlar, limfadenopatiya; bolalarda - 1-toifa qandli diabet.
- Mahalliy reaktsiyalar: og'riq, shish, qizarish.
- Malignizatsiya: limfoma, yo'g'on ichak saratoni, ko'krak bezi saratoni, o'pka saratoni, prostata bezi saratoni, teri tashqarisidagi qattiq o'sma, teri saratoni (melanomaga tegishli bo'lmagan), melanoma, Merkel hujayralaridan kelib chiqqan karsinoma rivojlanish holatlari tasvirlangan.

Etanercept preparatining dozasi oshib ketganda darhol shifokor yoki farmatsevtga xabar bering.

Etanercept preparatining karton qutisini saqlang, hatto u bo'sh bo'lsa ham. Preparatning maksimal dozasi belgilanmagan. Klinik tadqiqotlar doirasida sog'lom ko'ngillilarga bir martalik 60 mg/m2 doza kiritilgan, bu dozani cheklovchi toksiklikni rivojlanishiga olib kelmagan.

Revmatoid artritli bemorlarni davolashda toksik dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilmagan. Eng yuqori doza, tomir ichiga kiritilgan, 32 mg/m2 ni tashkil etgan, keyinchalik haftasiga ikki marta 16 mg/m2 teri ostiga kiritilgan.

Etanercept preparati uchun maxsus antidot noma'lum.

Etanercept revmatoid artritni davolash uchun metotreksat bilan kombinatsiyada qo'llanishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda xavfsizlik va samaradorlikni o'rganishda metotreksat etanerceptning farmakokinetikasiga ta'sir qilmasligi ko'rsatilgan. Etanerceptning metotreksatning farmakokinetikasiga ta'siri insonda o'rganilmagan. Psoriazni davolash uchun metotreksat bilan kombinatsiyaning xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan. Psoriazni davolash uchun metotreksat bilan kombinatsiyada etanerceptni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Etanercept va anakinra bir vaqtda qo'llanganda og'ir infektsiyalar rivojlanish chastotasi oshadi, bu esa terapevtik ta'sirni kuchaytirmaydi (ushbu kombinatsiya maqsadga muvofiq emas).

Abatacept bilan bir vaqtda qo'llanganda jiddiy nojo'ya reaktsiyalar chastotasi oshgan. Ushbu kombinatsiyaning klinik afzalliklari qayd etilmagan, shuning uchun birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Sulfosalazin bilan bir vaqtda qo'llanganda leykotsitlar sonining yanada sezilarli kamayishi kuzatiladi, har bir faol modda alohida qo'llanganda kuzatilgandan ko'ra.

Etanercept digoksinning biokiraolishligiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Biroq, digoksin mavjudligida etanerceptning biokiraolishligi kamayishi kuzatilgan, bu esa sezilarli individual o'zgaruvchanlik bilan tavsiflangan.

0,5 ml yoki 1,0 ml dan 1 ml sig'imli I gidrolitik sinfdagi rangsiz neytral shisha steril shpritslarga, po'lat igna va FluorTec qoplamali brombutil stoper bilan, igna himoya tizimi bilan yoki himoya tizimisiz joylashtiriladi. Har bir shpritsga yopishqoq etiketka yopishtiriladi.

1,0 ml dan 1 ml sig'imli I gidrolitik sinfdagi rangsiz neytral shisha steril shpritslarga, po'lat igna va FluorTec qoplamali brombutil stoper bilan joylashtiriladi. Har bir shprits avtomatik in'ektorga joylashtiriladi. Har bir avtomatik in'ektorga yopishqoq etiketka yopishtiriladi.

1 shprits yoki 1 avtomatik in'ektor PVX plyonkadan tayyorlangan konturli yacheykali qadoqqa joylashtiriladi, qog'oz qoplamali yoki qoplamasiz.

4, 8 yoki 24 konturli yacheykali qadoqlar tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma va mos miqdordagi spirtli salfetkalar bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.

Qutiga ochilish nazorati etiketi qo'yilishi mumkin.