Флударабин

Fludarabinum

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Противоопухолевое, цитостатическое.

Фармакодинаміка

Флударабин - противоопухолевый препарат, содержит флударабин, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-2-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.

Флударабин быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокінетика

Флударабин (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. После разовой инфузии пациентам с ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показати умеренную кумуляцию со средней величиной Cmax равной 4.4-4.8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течении пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связь 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови - незначительная.

После достижения Cmax в плазме уровни 2-фтор-ара-А снижаются в три фазы: T1/2 в альфа-фазе составляет приблизительно 5 мин, бета-фазе 1-2 ч и в терминальной стадии около 20 ч.

Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2,4±1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения - 83±55 л/м2 (2.4±1.61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T1/2, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60 % введенной в/в дозы). 2-фтор-ара-А доставляется в лейкозные клетки активным транспортом, где рефосфорилируется до монофосфата и, частично, до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в клетках-мишенях. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляли в среднем 15 и 23 ч. Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина в виде угнетения гемопоэза.

У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

Спосіб застосування

Показання

B-клеточный хронический лимфолейкоз (в случае недостаточной эффективности других алкилирующих цитостатических средств).

Протипоказання

Нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), беременность, повышенная чувствительность к флударабину фосфату. Флударабин фосфат противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии флударабином фосфатом и в течение 6 мес после ее окончания. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие флударабина фосфата.

Особливі вказівки

Раствор для внутривенного введения не следует смешивать с другими препаратами.

Свежеприготовленный раствор препарата стабилен в течение 8 часов при комнатной температуре.

Предварительное введение противорвотных средств является необязательным. Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. У больных ХЛЛ лечение продолжают до достижения максимального улучшения (полной или частичной ремиссии, обычно она наступает после 6 циклов), затем отменяют препарат. У больных НХЛ НЗ лечение рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. В большинстве случаев требуется не более 8 циклов лечения.

Препарат должен применяться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. После тщательной оценки соотношения риск/польза с осторожностью следует применять препарат у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Так как одним из наиболее распространенных побочных эффектов препарата является миелосупрессия, рекомендуется периодически проводить анализ периферической крови с целью своевременного обнаружения развития у пациентов нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Пациенты, получающие лечение флударабином , должны также тщательно наблюдаться на предмет симптомов негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на ранних стадиях терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Следует проводить тщательное наблюдение больных, получающих лечение флударабином, на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

При переливании необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином, в ряде случаев наблюдалась реакция "трансплантат против хозяина", характеризующаяся высокой частотой смертельных исходов. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Во время и после лечения препаратом следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии Флударой, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств: соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата; при попадании препарата на кожу эти участки необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промыть их большим количеством воды. Оставшийся препарат должен быть уничтожен сжиганием.

Во время лечения препаратом, а также в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Беременным женщинам работать с флударабином запрещается (касается медицинского персонала).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты флударабина, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побічні ефекти

Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, слабость, тревожность, нарушение сознания и/или зрения, периферическая нейропатия; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия или слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); в редких случаях — сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны респираторной системы: отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности (кашель, повышенная температура тела, одышка).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; менее часто — стоматит или воспаление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны обмена веществ: редко — синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гематурия, учащенное мочеиспускание, гиперфосфатемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, гиперкалиемия, кристаллурия, почечная недостаточность.

Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: иногда — снижение толерантности к инфекциям, отеки (отечность стоп и лодыжек); менее часто — выпадение волос.

Передозування

Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, препарата Флударабин вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней энцефалопатии.

Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сон­ливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, необ­ратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. Специфический антидот при передозировке препарата Флударабин неизвестен.

 Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Лікарняна взаємодія

Раствор для в/в введения несовместим в одном шприце с растворами других лекарственных средств.

Несовместим с 2'-дезоксикоформицином (пентостатином) вследствие возможного тяжелого поражения легких вплоть до летального исхода. Терапевтическая эффективность препарата может быть снижена дипиридамолом и другими ингибиторами обратного захвата аденозина. Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии. В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС или ОМЛ не наблюдались.

Лікарська форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг.
По 50 мг в ампулы/флаконы.

По 5 или 10 ампул с инструкцией по применению и скарификатором ампульным помеща­ют в пачку из картона.

При использовании ампул с кольцом излома допускается упаковка ампул без скарифика­тора ампульного.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.