Fludarabin

O'smaga qarshi, sitostatik.

Fludarabin - o'smaga qarshi preparat, fludarabinni o'z ichiga oladi, bu esa suvda eriydigan ftorlangan nukleotid analogi bo'lib, virusga qarshi vosita vidarabin, 9-2-D-arabinofuranoziladenin (ara-A) ning adenozindezaminaza ta'siriga nisbatan barqaror hisoblanadi.

Fludarabin tezda defosforillanib 2-ftor-ara-A ga aylanadi, bu hujayralar tomonidan qabul qilinib, so'ngra hujayra ichida dezoksitsitidinkinaza tomonidan faol trifosfatga (2-ftor-ara-ATF) fosforillanadi. Ushbu metabolit ribonukleotidreduktaza, DNK-polimeraza, DNK-praymaza va DNK-ligazani inhibe qiladi, natijada DNK sintezi bostiriladi. Bundan tashqari, RNK-polimeraza II qisman inhibe qilinadi, oqsil sintezi kamayadi. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 2-ftor-ara-A ning surunkali limfoleykoz (SLL) bilan kasallangan bemorlarning limfotsitlariga ta'siri DNK ning intensiv fragmentatsiyasi va apoptoz mexanizmini faollashtiradi. Toksik. Teratogen faollikka ega. Mutagen xususiyatlarga ega emas.

Fludarabin (2-ftor-ara-AMF) suvda eriydigan fludarabin (2-ftor-ara-A) ning prekursoridir. Inson organizmida 2-ftor-ara-AMF tez va to'liq defosforillanib 2-ftor-ara-A nukleozidiga aylanadi. SLL bilan kasallangan bemorlarga 25 mg/m2 dozada 30 daqiqa davomida bir martalik infuziya qilinganda 2-ftor-ara-A ning Cmax 3,5-3,7 mkmol ni tashkil etadi va infuziya oxirida erishiladi. Preparatni besh marta kiritgandan so'ng 2-ftor-ara-A ning mos darajasi o'rtacha Cmax 4.4-4.8 mkmol ni tashkil etib, infuziya oxirida erishiladi. Besh kunlik davolanish davomida 2-ftor-ara-A ning plazmadagi darajalari 2 barobar oshdi. Shu bilan birga, bir necha davolash sikllaridan so'ng 2-ftor-ara-A ning kümülyatsiyasi ahamiyatsiz bo'lishi mumkin. 2-ftor-ara-A ning qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi ahamiyatsiz.

Plazmada Cmax ga erishilgandan so'ng 2-ftor-ara-A darajalari uch fazada pasayadi: alfa-fazada T1/2 taxminan 5 daqiqa, beta-fazada 1-2 soat va terminal bosqichda taxminan 20 soatni tashkil etadi.

2-ftor-ara-A ning farmakokinetikasini solishtirish shuni ko'rsatdiki, o'rtacha umumiy plazma klirensi 79±40 ml/min/m2 (2,4±1,2 ml/min/kg), o'rtacha taqsimlanish hajmi esa 83±55 l/m2 (2.4±1.61 l/kg) ni tashkil etadi. Olingan ma'lumotlar yuqori individual o'zgaruvchanlikni ko'rsatadi. Vena ichiga kiritilgandan so'ng 2-ftor-ara-A ning plazmadagi konsentratsiyasi va

Kattalar uchun:

B-клеточный хронический лимфолейкоз (в случае недостаточной эффективности других алкилирующих цитостатических средств).

Нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), беременность, повышенная чувствительность к флударабину фосфату. Флударабин фосфат противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии флударабином фосфатом и в течение 6 мес после ее окончания. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие флударабина фосфата.

Раствор для внутривенного введения не следует смешивать с другими препаратами.

Свежеприготовленный раствор препарата стабилен в течение 8 часов при комнатной температуре.

Предварительное введение противорвотных средств является необязательным. Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. У больных ХЛЛ лечение продолжают до достижения максимального улучшения (полной или частичной ремиссии, обычно она наступает после 6 циклов), затем отменяют препарат. У больных НХЛ НЗ лечение рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. В большинстве случаев требуется не более 8 циклов лечения.

Препарат должен применяться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. После тщательной оценки соотношения риск/польза с осторожностью следует применять препарат у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Так как одним из наиболее распространенных побочных эффектов препарата является миелосупрессия, рекомендуется периодически проводить анализ периферической крови с целью своевременного обнаружения развития у пациентов нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Пациенты, получающие лечение флударабином , должны также тщательно наблюдаться на предмет симптомов негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на ранних стадиях терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Следует проводить тщательное наблюдение больных, получающих лечение флударабином, на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

При переливании необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином, в ряде случаев наблюдалась реакция "трансплантат против хозяина", характеризующаяся высокой частотой смертельных исходов. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Во время и после лечения препаратом следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии Флударой, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств: соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата; при попадании препарата на кожу эти участки необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промыть их большим количеством воды. Оставшийся препарат должен быть уничтожен сжиганием.

Во время лечения препаратом, а также в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Беременным женщинам работать с флударабином запрещается (касается медицинского персонала).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты флударабина, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, слабость, тревожность, нарушение сознания и/или зрения, периферическая нейропатия; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия или слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); в редких случаях — сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны респираторной системы: отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности (кашель, повышенная температура тела, одышка).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; менее часто — стоматит или воспаление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны обмена веществ: редко — синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гематурия, учащенное мочеиспускание, гиперфосфатемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, гиперкалиемия, кристаллурия, почечная недостаточность.

Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: иногда — снижение толерантности к инфекциям, отеки (отечность стоп и лодыжек); менее часто — выпадение волос.

Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, препарата Флударабин вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней энцефалопатии.

Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сон­ливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, необ­ратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. Специфический антидот при передозировке препарата Флударабин неизвестен.

 Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Раствор для в/в введения несовместим в одном шприце с растворами других лекарственных средств.

Несовместим с 2'-дезоксикоформицином (пентостатином) вследствие возможного тяжелого поражения легких вплоть до летального исхода. Терапевтическая эффективность препарата может быть снижена дипиридамолом и другими ингибиторами обратного захвата аденозина. Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии. В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС или ОМЛ не наблюдались.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг.
По 50 мг в ампулы/флаконы.

По 5 или 10 ампул с инструкцией по применению и скарификатором ампульным помеща­ют в пачку из картона.

При использовании ампул с кольцом излома допускается упаковка ампул без скарифика­тора ампульного.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.